La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de la enzima convertidora de la anglotensina I (IECA),

el captopril, para combatir el proceso inflamatorio cardiaco que acompaña a la hipertensión arterial basado en la disminución en los niveles de citoquinas proinflamatorias. Del mismo modo, esta invención también está referida a composiciones farmacéutica para el tratamiento de la citada alteración, que comprendan una cantidad terapéuticamente efectiva de captopril

Uso del captopril como cardioprotector y antiinflamatorio en el daño cardiaco asociado a la hipertensión arterial.

Objeto de la invención

La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina I (IECA), el captopril, para combatir el proceso inflamatorio cardiaco que acompaña a la hipertensión arterial basado en la disminución en los niveles de citoquinas proinflamatorias. Del mismo modo, esta invención también está referida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la citada alteración, que comprendan una cantidad terapéuticamente efectiva de captopril.

Estado de la técnica

En España, la prevalencia de la hipertensión arterial (HTA) está cercana al 35%; a pesar de ello, solo el 65% de la población hipertensa se halla diagnosticada, con un 85% de pacientes sometidos a tratamiento. Las cifras son más alarmantes aun si consideramos que solo el 25% de los hipertensos tratados están controlados.

La HTA se considera como el principal factor de riesgo de las enfermedades cardiovasculares, ocasionando en un principio lo que se conoce como cardiopatía hipertensiva, que se define como el daño producido en el corazón del paciente hipertenso. La presencia de cardiopatía hipertensiva puede aparecer bien en forma de hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica o fibrilación auricular.

Por ello, hoy día es importante orientar el objetivo terapéutico antihipertensivo no solo en disminuir las cifras de presión arterial, sino en buscar la existencia de lesión en el corazón y, si la hubiese, iniciar el tratamiento más adecuado para evitar su progresión o incluso, lograr la reversión del daño (European Society of Hipertensión- European Society of Cardiology: guidelines for the management of arterial hipertensión, 2007).

Actualmente disponemos en la clínica de una amplia batería de medicamentos antihipertensivos, encontrándose entre ellos los Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina I (IECAs). Los IECAs son un grupo de fármacos que actúan impidiendo el paso de angiotensina I a angiotensina II (ANG II), disminuyendo de esta forma los efectos de la ANG II. Centrándonos en el daño cardiaco producido por la HTA, cada vez son más los estudios que señalan al sistema renina-angiotensina (SRA) como principal elemento implicado en la fisiopatología de la misma (Touyz R.M. Antioxid. Redox. Signal. 7: 1302-1314, 2005; Valko M. y col. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 39: 44-48, 2007), sistema que ejerce sus efectos gracias a la acción de la ANG II. La ANGII a través de la unión con su receptor AT-1, actúa alterando la estructura cardiaca e incrementando la rigidez miocárdica y los procesos inflamatorios en las células cardiacas, conduciendo a la disfunción cardiaca (Schmieder R.E. Nephrol. Dial Transplant. 20: 2610-2612, 2005; Cuspidi C. y col. Vasc. Health Risk Manag. 4: 67-73, 2008).

Numerosos estudios indican que la principal ruta de señalización que pone en funcionamiento el proceso inflamatorio es iniciada por las especies reactivas de oxígeno (EROs), entre ellas la principal formadora en los procesos hipertensivos, el anión superóxido, inducidas por la activación de la NADPH oxidasa. Las EROs activan moléculas señalizadoras, entre las que se encuentra el factor de transcripción NF-κB (Marchesi C. y col. Arch. Biochem. Biophys. 420: 222-236, 2008), mediante la fosforilación de IκB y activándose genes que codifican citoquinas proinflamatorias, como la IL-1β e IL-6 (Hall J.E. y col. J. Mol. Cell Cardiol. 41: 580-591, 2006; Doughan A.K. y col. Circ. Res. 102: 488-496, 2008). Diversos trabajos experimentales han mostrado que los IECAs son efectivos en la reducción de las cifras de presión arterial, así como en la reversión de la hipertrofia ventricular encontrada tanto en humanos como en modelos de animales hipertensos (Vapaatalo H. y col. Physiol. Res. 49:1-10, 2000; Pechanova O. y col., J. Moll. Cell Cardiol. 29: 3365-3374, 1997). El tratamiento con IECAs actúa disminuyendo la producción de anión superóxido, así como la inactivación del sistema NF- κB y como consecuencia reduciendo el proceso inflamatorio en aortas de ratas hipertensas (González W. y col. Hypertesnion 36: 103-109, 2000) y en conejos ateroscleróticos (Hernández-Presa M.A. y col. Am. J. Pathol. 153: 1825-1837,1998). Además, se ha observado que los IECAs disminuyen los niveles circulantes de moléculas inflamatorias en humanos hipertensos (Rosei E.A. y col. J. Hypertesnion 23: 435-444, 2005), y en células endoteliales aórticas humanas en cultivo (Shimozawa M. y col. Redox Rep. 9: 354-359, 2004).

Concretamente, el captopril, un IECA ampliamente conocido, es muy usado en el tratamiento de la HTA y en las enfermedades cardiovasculares en general (Brooks W.W. y col. Circulation 96: 4002-4010, 1997; Peng H. y col. Circulation 112: 2436-2445, 2005). Se ha demostrado su papel beneficioso en las enfermedades autoinmunitarias (Constantinescu C. S. y col. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 17: 471-491, 1995), así como sus propiedades antioxidantes (De Cavanagh E.M. Am. J. Pathol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 278: R572-R577, 2000) y antiinflamatorias (Ilieva I. y col. Exp. Eye Research 83: 651-657, 2006). Además, Peng y col (Circulation 112: 2436-2445, 2005; Hypertension 49: 695-703, 2007) han mostrado que el captopril disminuye la infiltración celular en el ventrículo izquierdo de animales con diferentes modelos de hipertensión inducida.

Descripción de la invención

Los autores de la presente invención han descubierto, que el captopril disminuye el proceso inflamatorio cardiaco que acompaña a la hipertensión arterial (HTA), reduciendo los niveles plasmáticos y la expresión cardiaca de las IL-1β e IL-6, reforzando el carácter cardioprotector y antiinflamtorio del captopril en la HTA, pudiéndose usar como tal medicamento o junto a otros antihipertensivos para una mayor protección del daño cardiaco asociado a la hipertensión arterial. Este efecto cardioprotector antiinflamatorio del captopril está mediado por el SRA, produciéndose una parcial inactivación del mismo que conduce a una inhibición en la enzima NADPH oxidasa así como del sistema NF-κB. Este trabajo demuestra por primera vez este efecto del captopril en el corazón de ratas hipertensas.

La HTA se define como la elevación mantenida de la presión arterial por encima de los límites normales. Esta HTA ha de considerarse como un factor importante de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. La elevación de la presión sanguínea es responsable del 62% de los ataques al corazón y del 49% de las enfermedades coronarias (World Health Report 2002. Reducing risks, promoting healthy life. Geneva: WHO; 2002. http://www.who.int/whr/2002). Así, el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular aumenta progresivamente con el incremento de la presión sanguínea (He F.J. y McGregor G.A. Curr. Opin. Cardiol. 22: 298-305, 2007). Este hecho, junto con la prevalencia elevada de hipertensión arterial en la población y la ausencia de manifestaciones clínicas que la hagan evidente, explica por qué en un informe de la organización mundial de la salud (OMS) se cita la hipertensión arterial como primera causa de muerte en todo el mundo (Ezzati M. y col., Lancet 360. 1347-1360, 2002).

Por tanto, y según lo indicado anteriormente, es importante orientar el objetivo terapéutico antihipertensivo no solo a disminuir las cifras de presión arterial, sino a buscar la existencia de lesión en el órgano y, si la hubiese, iniciar el tratamiento más adecuado para evitar su progresión o incluso, lograr la reversión del daño. Es más, en la era de la medicina preventiva en la que nos encontramos, debe de ser objetivo de la investigación el estudio de nuevas terapias antihipertensivas que hayan demostrado su eficacia como hipotensora y como protectora frente al desarrollo de las complicaciones, entre ellas la aparición de enfermedades cardiovasculares asociadas a la HTA.

Así, la presente invención aporta un nuevo descubrimiento que refuerza el uso del captopril como producto antiinflamatorio que protege al corazón en la HTA. De este modo, el captopril podría emplearse como forma farmacéutica, bien administrado de forma única o en combinación con otros antihipertensivos, para ayudar a prevenir o controlar el daño cardiaco inflamatorio asociado a la HTA. Así, un primer aspecto de la invención se relaciona con el uso del captopril para la elaboración de un medicamento para la prevención y tratamiento del daño cardiaco inflamatorio asociado a la HTA.

1. Uso del captopril para la elaboración de un medicamento para la prevención y tratamiento del daño cardiaco inflamatorio asociado a la hipertensión arterial.

2. Uso del captopril como coadyuvante en una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento del daño cardiaco inflamatorio asociado a la hipertensión arterial.

3. Composición farmacéutica para la prevención y tratamiento del daño cardiaco inflamatorio asociado a la hipertensión arterial, que comprende captopril en una cantidad terapéuticamente efectiva.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación anterior que además comprende otros agentes para el tratamiento de la hipertensión arterial.