USO DE UN ANTAGONISTA DEL ADRENORECEPTOR ALFA2 PARA ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL SNC.

Uso de un antagonista del adrenoreceptor alfa2 para enfermedades relacionadas con el SNC Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de un antagonista del adrenoceptor alfa2 en la fabricación de un producto farmacéutico para el tratamiento de síntomas de trastornos y estados asociados con déficits en la regulación sensoriomotriz. Más específicamente, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del adrenoceptor alfa2, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, selectivo para el subtipo del adrenoceptor alfa2C, a un mamífero que necesita un tratamiento de ese tipo. Antecedentes de la invención Las publicaciones y otros materiales usados en el presente documento para esclarecer los antecedentes de la invención y en casos particulares para proporcionar detalles adicionales con respecto a la práctica se incorporan mediante referencia. El reflejo de sobresalto es una respuesta de latencia corta de la musculatura esquelética producida por un estímulo auditivo repentino. La inhibición del prepulso (PPI) de la respuesta de sobresalto se refiere a la reducción en la respuesta de sobresalto provocada por un estímulo de baja intensidad que no provoca sobresalto (el prepulso) que se presenta poco antes del estímulo de sobresalto. Puede usarse la PPI como una medida funcional de regulación sensoriomotriz y parece estar presente en todos mamíferos, incluyendo ratas y seres humanos (Swerdlow, N. R. et al., The Archives of General Psychiatry 51 (1994) 139-154). Se observan déficits de regulación sensoriomotriz, es decir PPI, en subgrupos de pacientes con ciertos trastornos neuropsiquiátricos, tales como esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, blefaroespasmo y otras distonías focales, epilepsia del lóbulo temporal con psicosis, psicosis inducida por fármacos (Braff, D. L. et al., Psychopharmacology (Berl) 156 (2-3) (2001) 234­ 258), y trastorno de pánico (Ludewig, M. S. et al, Depression and Anxiety 15 (2002) 55-60). Estos déficits de PPI pueden producirse en animales mediante psicoestimulantes, tales como d-anfetamina o fenciclidina (PCP), e invertirse mediante algunos antipsicóticos. Se ha mostrado que el modelo de PPI tiene una alta validez predictiva y por tanto se usa ampliamente en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos (Swerdlow, N. R. et al., The Archives of General Psychiatry 51 (1994) 139-154). Algunos, pero no todos, los antipsicóticos también tienen efectos potenciadores de PPI débiles en sí mismos. Los mecanismos de cómo se modula la PPI en el SNC son complicados y sólo se entienden parcialmente. Los adrenoceptores alfa2, que incluyen tres subtipos (alfa2A, alfa2B, y alfa2C) codificados por tres genes, median muchos de los efectos en el sistema nervioso central (SNC) de la norepinefrina y regulan la liberación de varios otros neurotransmisores además de la norepinefrina. Se sugiere que los adrenoceptores alfa2 presentan papeles reguladores en diversos trastornos neuropsiquiátricos, pero su significación en el desarrollo de nuevos compuestos terapéuticos para trastornos del SNC, especialmente el papel de cada subtipo de receptor alfa2, es poco conocido debido a la falta de disponibilidad de ligandos selectivos para cada uno de los subtipos de adrenoceptor alfa2. Sin embargo, se han logrado algunas hipótesis acerca de la significación de los subtipos alfa2 en trastornos del SNC mediante estudios que emplean ratones con expresión del subtipo alfa2 genéticamente alterada, lo que ha producido nuevas hipótesis acerca de las posibles acciones de los ligandos selectivos para el subtipo alfa2 (MacDonald. E. et al., Trends Pharmacol. Sci. 18 (1997) 211-219; Scheinin, M. et al., Life Sci 68(19-20) (2001) 2277-85). Se conoce que los agonistas del adrenoceptor alfa2 no selectivos de subtipo disminuyen el reflejo de sobresalto y los antagonistas potencian el reflejo de sobresalto. Sin embargo, no están claros los efectos de los antagonistas o agonistas de alfa2 sobre el fenómeno regulación sensoriomotriz (es decir sobre la inhibición del prepulso del reflejo de sobresalto); la conclusión general es que la PPI no se ve alterada, pero la interpretación se confunde por los efectos de los fármacos alfa2 sobre el sobresalto en sí mismo (Geyer, M. A. et al., Psychopharmacology (Berl) 156 (2-3) (2001) 117-154). El documento WO-A-2001 64645 da a conocer el uso de antagonistas del receptor alfa2C tales como acridin-9-il-[4­ (4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y esquizofrenia. Sumario de la invención ES 2 367 481 T3 El objeto de la presente invención es proporcionar una nueva posibilidad de tratamiento para los síntomas de enfermedades y estados caracterizados por déficits en la regulación sensoriomotriz. La invención describe cómo un antagonista del adrenoceptor alfa2C selectivo de subtipo, pero no antagonista del adrenoceptor alfa2 no selectivo de subtipo, potencia la regulación sensoriomotriz (es decir la inhibición del prepulso de reflejo de sobresalto) en sí misma y especialmente cuando la regulación sensoriomotriz que funciona normalmente se perturba mediante el psicoestimulante fenciclidina (PCP). 2 Se expondrán ventajas y objetos adicionales de la invención en parte en la siguiente descripción, y será obvio en parte a partir de la descripción, o puede aprenderse mediante la práctica de la invención. Se realizarán y se lograrán los objetos y ventajas de la invención por medio de los elementos y combinaciones particularmente indicados en las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son sólo explicativas y a modo de ejemplo y no son restrictivas de la invención tal como se reivindica. Breve descripción de los dibujos Las figuras 1A y 1B muestran el efecto del antagonista alfa2C selectivo acridin-9-il-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina (JP-1302) (documento WO 01/64645) sobre el reflejo de sobresalto y su inhibición del prepulso en ratas. El antagonista del alfa2 selectivo potenció la regulación sensoriomotriz (% de inhibición del prepulso) sin afectar significativamente a la reactividad de sobresalto a pulsos intensos sin prepulsos. Los asteriscos se refieren a diferencias significativas entre el vehículo y el grupo de tratamiento p < 0,05; prueba a posteriori de LSD y ANOVA unilateral. Las figuras 2A y 2B muestran el efecto del antagonista alfa2C acridin-9-il-[4-(4-metilpiperazin-1-il))-fenil]amina (JP­ 1302) y el antagonista alfa2 no selectivo de subtipo del adrenoceptor alfa2 atipamezol sobre el reflejo de sobresalto y la inhibición del prepulso en ratas tratadas previamente con el psicoestimulante fenciclidina (PCP). PCP altera claramente la PPI y esto se contrarrestó eficazmente mediante el antagonista alfa2C selectivo de subtipo, pero no mediante el antagonista alfa2 no selectivo de subtipo de receptor atipamezol. Los asteriscos se refieren a diferencias significativas en comparaciones estadísticas entre el vehículo (veh) + PCP y otros grupos de tratamiento. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001; prueba a posteriori de LSD y ANOVA unilateral. Descripción detallada de la invención ES 2 367 481 T3 La presente invención se refiere a un uso novedoso de un antagonista del adrenoceptor alfa2 para la fabricación de un producto farmacéutico para el tratamiento de síntomas de trastornos y estados asociados con déficits en la regulación sensoriomotriz en mamíferos, incluyendo seres humanos y animales. Los resultados que van a presentarse a continuación muestran que un antagonista del adrenoceptor alfa2C selectivo de subtipo, pero no el antagonista del adrenoceptor alfa2 no selectivo de subtipo, potencia la regulación sensoriomotriz (es decir la inhibición del prepulso de reflejo de sobresalto) en sí mismo. En un estudio previo (Sallinen, J. et al., J. Neurosci. 18 (1998) 3035-42), se asoció la mutación deficiente de alfa2C con la PPI debilitada mientras que la sobreexpresión de alfa2C mostró una PPI aumentada. Por tanto, se especuló que fármacos selectivos del subtipo alfa2C pueden tener valor terapéutico en trastornos asociados con déficits en la regulación sensoriomotriz. El antagonista alfa2C selectivo novedoso acridin-9-il-[4-(4-metilpiperazin-1-il))-fenil]amina (JP-1302) se ha sometido ahora a prueba para determinar su valor terapéutico en trastornos asociados con déficits en la regulación sensoriomotriz. Los resultados obtenidos con antagonista alfa2C resultaron ser inesperados, puesto que los estudios previos con ratones transgénicos sugerían que un agonista alfa2C (pero no un antagonista) potenciaría la PPI (puesto que la sobreexpresión de alfa2C potenció la PPI). Además, la magnitud del efecto del antagonista alfa2C acridin-9-il-[4-(4-metilpiperazin-1-il))-fenil]amina (JP-1302) puede considerarse sorprendentemente,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un antagonista del adrenoceptor alfa2C selectivo, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un producto farmacéutico para el tratamiento de síntomas de trastornos y estados asociados con déficits en la regulación sensoriomotriz, en el que el trastorno o estado es trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, blefaroespasmo y otras distonías focales, epilepsia del lóbulo temporal con psicosis, psicosis inducida por fármacos, enfermedad de Huntington o trastorno de pánico. 2. Uso según la reivindicación 1 en el que el trastorno es trastorno obsesivo-compulsivo. 3. Uso según la reivindicación 1 en el que el trastorno es síndrome de Tourette. 4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el síntoma es alucinación, delirio, paratimia, agitación, trastorno cognitivo psicótico, aislamiento social y/o síntoma de abstinencia asociado con dejar de fumar o alcoholismo o toxicomanía. 5. Uso según la reivindicación 4, en el que el síntoma es alucinación. 6. Uso según la reivindicación 4, en el que el síntoma es delirio. 7. Uso según la reivindicación 4, en el que el síntoma es paratimia. 8. Uso según la reivindicación 4, en el que el síntoma es agitación, 9. Uso según la reivindicación 4, en el que el síntoma es trastorno cognitivo psicótico. 10. Uso según la reivindicación 4, en el que el síntoma es aislamiento social. 11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el producto farmacéutico es para el tratamiento en combinación con otra medicación psiquiátrica. 12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el producto farmacéutico es para el tratamiento en un ser humano. ES 2 367 481 T3 6 ES 2 367 481 T3 7