UN DERIVADO DE QUINOLINA QUE ACTÚA COMO ANTAGONISTA DEL RECEPTOR P2X7.

Un derivado de quinolina que actúa como un antagonista del receptor P2X7. La presente invención se refiere a un derivado de quinolina, un procedimiento para su preparación, su uso en terapia, una composición farmacéutica que lo contiene y un procedimiento para preparar una composición farmacéutica. El receptor P2X7 (previamente conocido como receptor P2Z), que es un canal iónico regulado por ligando, está presente en una variedad de tipos de células, en la mayoría de las que se sabe que están implicadas en procesos inflamatorios/inmunitarios, específicamente macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de interleuquina-1ß (IL-1ß) y a la formación de células gigantes (macrófagos/células microgliales), desgranulación (mastocitos) y proliferación (linfocitos T) y apoptosis y liberación de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X7 también están localizados en células presentadoras de antígeno (APC), queratinocitos, células acinares de glándulas salivales (células de glándulas parótidas), hepatocitos y células mesangiales. Sería deseable preparar compuestos eficaces como antagonistas del receptor P2X7 para usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias o cardiovasculares, en etiologías en las que el receptor P2X7 puede tener una función. Una propiedad importante para un fármaco que actúa como un antagonista del receptor P2X7 es que tenga potencia alta. Además, también es deseable que dichos fármacos tengan una selectividad y propiedades farmacocinéticas buenas con el fin de potenciar más la eficacia del fármaco. Como ejemplo, puede ser ventajoso para dichos fármacos presentar actividad baja frente al canal de potasio codificado por el gen relacionado con éter-a-go-go humano (hERG). En relación con esto, la actividad baja frente a la unión de hERG in vitro indica una actividad baja in vivo. Los antagonistas de P2X7 que comprenden grupos quinolinilo son conocidos de los documentos WO2003/080579, WO2004/106305, WO2005/009968 y WO2006/059945. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que un compuesto abarcado de forma genérica dentro de la clase de compuestos descritos en el documento WO2004/106305, presenta propiedades farmacéuticas ventajosas. Por ejemplo, además de tener una potencia alta, el compuesto de la presente invención presenta actividad muy baja frente a la unión de hERG, potenciando su idoneidad para usar como un producto farmacéutico. De acuerdo con la presente invención, se proporciona, por lo tanto, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Se entenderá que el compuesto de la presente invención puede existir en las formas solvatada, por ejemplo hidratada, así como no solvatada. Hay que entender que la presente invención abarca todas dichas formas solvatadas. El compuesto de la presente invención tiene una actividad antagonista de P2X7 muy alta. Además, tiene una afinidad muy baja por el canal de potasio codificado por el gen relacionado con el éter-a-go-go humano (hERG), y por lo tanto es ventajoso en relación con los márgenes de seguridad. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen, pero sin limitar, sales de adición de ácido tales como sal de hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. El compuesto de la presente invención comprende un centro quiral en la posición 3 del anillo de pirrolidinilo (es decir, en el átomo de carbono al que está unido directamente el sustituyente -NHCH2CH2OH). En la presente invención, la configuración estereoquímica en este centro quiral es (S), designada por el sistema de Cahn-Ingold-Prelog y como se representa en la siguiente estructura de fórmula (I). 2   Para evitar dudas, el estereoisómero (S) de la presente invención puede estar presente como una mezcla con el estereoisómero (R). Por ejemplo, el estereoisómero (S) puede estar presente en una mezcla 1:1 con el estereoisómero (R). En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es ópticamente puro. En el contexto de la presente memoria descriptiva, la expresión ópticamente puro se define en términos de exceso enantiomérico (e.e.), que se calcula a partir de la relación de la diferencia entre las cantidades de los respectivos enantiómeros presentes y la suma de estas cantidades, expresado como porcentaje. Como ilustración, una preparación que contiene 95% de un enantiómero y 5% del otro enantiómero tiene un exceso enantiomérico (e.e.) de 90% [es decir, (95-5)/(95+5) x 100]. De acuerdo con la presente invención, un compuesto ópticamente puro tiene un e.e. de al menos 90%. En una realización de la invención, un compuesto ópticamente puro tiene un e.e. de al menos 95%. En una realización adicional de la invención, un compuesto ópticamente puro tiene un e.e. de al menos 98%. El nombre químico del compuesto de fórmula (I) es 6-cloro-N-[(1-hidroxicicloheptil)metil]-2-{(3S)-3-[(2hidroxietil)amino]-pirrolidin-1-il}quinolina-5-carboxamida, determinado por el programa de nomenclatura IUPAC de ACD Labs, Toronto, Canadá. En una realización de la invención, se proporciona un compuesto que es: 6-cloro-N-[(1-hidroxicicloheptil)metil]-2- {(3S)-3-[(2-hidroxietil)amino]-pirrolidin-1-il}quinolina-5-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la presente invención puede ser anhidro o estar en forma de un hidrato. Por consiguiente, una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma de un hidrato. Cuando está en una forma hidratada, el contenido de agua del compuesto puede variar en función de la temperatura o la humedad relativa. Por ejemplo, el contenido de agua del compuesto en condiciones específicas (p. ej., un conjunto dado de temperatura/humedad relativa) puede ser hemi-, mono- o dihidrato, o el contenido de agua puede ser no estequiométrico. El contenido de agua de un material hidrato no estequiométrico de acuerdo con la presente invención, puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,1% a 8% en p/p. La presente invención proporciona además un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), en la que PG representa un grupo protector (p. ej., grupos protectores sililo tales como trietilsililo, terc-butildimetilsililo, éteres de bencilo tales como bencilo, para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo y grupos protectores éster tales como acetato y benzoato), 3   en condiciones de aminación reductora, y formando opcionalmente una sal del compuesto farmacéuticamente aceptable. La reacción de (II) y (III) se puede llevar a cabo en disolventes orgánicos polares tales como metanol, etanol, diclorometano o N-metilpirrolidina, solo o combinado con ácido acético, en presencia de un agente de reducción adecuado tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o borohidruro sódico. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 100ºC, por ejemplo a 25ºC. Los compuestos de fórmula (III) están disponibles en el comercio, se conocen en la bibliografía o se pueden preparar usando técnicas conocidas para el experto en la materia. Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar como se representa en el esquema 1. Esquema 1 El ácido 2,6-dicloroquinolina-5-carboxílico (documento WO2004/106305) se convirtió en el correspondiente cloruro de ácido por tratamiento con cloruro de oxalilo y dimetilformamida en diclorometano a temperatura ambiente. El cloruro de ácido después se convirtió en la amida (VI) por adición a una disolución de 1-(aminometil)-cicloheptanol (V) (W.C. Vincek, C.S. Aldrich, R.T. Borchardt y G.L. Grunewald, J. Med. Chem., 1981, 21(1), 7-12) en diclorometano. Después la amida (VI) se hizo reaccionar con (S)-3-aminopirrolidina (VII) (Alfa Aesar, ee 99%) en acetonitrilo a temperatura de reflujo en presencia de carbonato potásico para proporcionar la amina (II). Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención, puede ser necesario proteger algunos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo, carboxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios, con grupos protectores. Por lo tanto, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar en una determinada etapa la protección con y/o eliminación de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M.... [Seguir leyendo]

2.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, asociado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 3.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 4.- Un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, para usar en terapia. 5.- Uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la artritis reumatoide. 6.- Uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino o enfermedad de Crohn. 7.- Un procedimiento para preparar compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), en la que PG representa un grupo protector, en condiciones de aminación reductora, y formando opcionalmente una sal del compuesto farmacéuticamente aceptable. 8.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) está en forma de un hidrato. 18