PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE UN DERIVADO DE BENCIMIDAZOL.
Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula CH3 N NH O N N H O N NH2 O N 1,
opcionalmente en forma de sus sales por adición de ácidos, caracterizado porque en una primera etapa se hace reaccionar una diamina de la fórmula 2 N N O NH2 N H O O CH3 CH3 2 10 mediante el ácido carboxílico 3 OH 3 en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, para formar un compuesto de fórmula 4 CH3 N O N N CN H O N O N N H NC O 4 el cual se transforma, sin aislamiento, en el hidrobromuro de fórmula 4-Br 14 CH3 N O N N CN H O N O N x HBr 4-Br que, a continuación, se convierte en la amidina de la fórmula 1
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/051397.
Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.
Inventor/es: BROEDER, WOLFGANG, SOBOTTA, RAINER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 5 de Febrero de 2008.
Fecha Concesión Europea: 4 de Agosto de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
Fragmento de la descripción:
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula 1
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CH3 N NHO
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NH2ON ON
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1, un valioso producto intermedio en la síntesis de la sustancia activa farmacéutica etexilato 5 de dabigatran.
Estado de la técnica
El etexilato de dabigatran es conocido por el estado de la técnica y se describió por primera vez en la solicitud de patente internacional WO 98/37075. Procedimientos 10 para la preparación del etoxilato de dabigatran se conocen también por el documento WO
2006/000353 o de Hauel et al. (J. Med. Chem. 2002, 45, 1757 y siguientes).
Tal como se puede reconocer del documento WO 2006/000353, el compuesto de la fórmula 1 es de central importancia en la síntesis del etexilato de dabigatran como un producto intermedio.
15 El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento que permita la síntesis a gran escala del compuesto de la fórmula 1 de un modo mejorado.
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación a gran 20 escala industrial del compuesto de la fórmula
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1, opcionalmente en forma de sus sales por adición de ácidos, preferiblemente en forma de su sal de ácido para-toluenosulfónico, caracterizado porque en una primera etapa se hace reaccionar una diamina de la fórmula
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CH3
2 mediante el ácido carboxílico 3
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en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, para dar un compuesto de la fórmula 4
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4 el cual se transforma, sin aislamiento, en el hidrobromuro de la fórmula 4-Br
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x HBr4-Br 10 que, finalmente, se convierte en la amidina de la fórmula 1. Para la reacción del compuesto de la fórmula 2 para dar el compuesto de la fórmula 4 se adopta preferiblemente el siguiente proceso conforme a la invención. El compuesto de la fórmula 2 se disuelve primeramente en un disolvente adecuado. Disolventes adecuados conforme a la invención son preferiblemente disolventes que se seleccionan del grupo consistente en cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, dioxano y mezclas de los mismos, prefiriéndose dimetilformamida y tetrahidrofurano. En este punto, el tetrahidrofurano es, en calidad de disolvente, de particular importancia conforme a la invención.
Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan preferiblemente 0,5 - 1 l (litros), de manera particularmente preferida 0,65 - 0,85 l, más preferiblemente 0,7 - 0,8 l del disolvente precedentemente mencionado.
Junto a la solución precedentemente mencionada se prepara también otra solución que contiene el ácido carboxílico de la fórmula 3, así como el reactivo de acoplamiento precedentemente mencionado. Para ello, conforme a la invención, preferiblemente el reactivo de acoplamiento se disuelve primero en un disolvente, el cual se selecciona preferiblemente del grupo de los disolventes precedentemente mencionados. De preferencia, se utiliza el mismo disolvente que pasa a emplearse para disolver el compuesto de la fórmula 2. El reactivo de acoplamiento se selecciona preferiblemente del grupo consistente en N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol y carbonil-di-(1,2,4-triazol), otorgándose particular importancia, conforme a la invención, a N,N'-carbonildiimidazol y carbonil-di-(1,2,4-triazol), preferiblemente carbonil-di-(1,2,4-triazol).
Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan preferiblemente 1 - 2 moles, de manera particularmente preferida 1 - 1,5 moles, más preferiblemente 1,05
- 1,25 moles del reactivo de acoplamiento precedentemente mencionado. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan, para disolver el reactivo de acoplamiento en el disolvente precedentemente mencionado, preferiblemente 1 - 3 l, de manera particularmente preferida 1,5 - 2,5 l, más preferiblemente 1,8 - 2,2 l del disolvente precedentemente mencionado.
La disolución del reactivo de acoplamiento, así preparada, se agita a la temperatura ambiente o, con agitación, se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 25 - 50°C, de preferencia 30 - 40 °C, de manera particularmente preferida 32 - 38°C y acto seguido se combina con el compuesto de la fórmula 3. La adición del compuesto de la fórmula 3 tiene lugar preferiblemente en tandas a lo largo de un periodo de 0,25 a 4 h (horas), de preferencia a lo largo de un periodo de 0,5 a 3 h, de manera particularmente preferida a lo largo de un periodo de 1 a 2 h. La adición del compuesto 3 se efectúa de preferencia a temperatura constante de la presente disolución.
Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan preferiblemente 1 - 2 moles, de manera particularmente preferida 1 - 1,5 moles, más preferiblemente 1,05
- 1,15 moles, del compuesto de la fórmula 3 precedentemente mencionado.
Después de la adición del compuesto de la fórmula 3 la disolución a base de reactivo de acoplamiento y 3, así obtenida, se agita opcionalmente todavía a lo largo de un periodo de 0,25 a 4 h (horas), preferiblemente a lo largo de un periodo de 0,5 a 3 h, de manera particularmente preferida a lo largo de periodo de 0,5 a 1 h. Durante este tiempo, la disolución se mantiene preferiblemente en uno de los intervalos de temperaturas precedentemente mencionados, manteniéndose la temperatura constante de manera particularmente preferida.
La disolución, así obtenida, se añade acto seguido a la disolución del compuesto de la fórmula 2, ya preparada. De preferencia, la disolución del compuesto 2 precedentemente descrita se calienta antes, con agitación, hasta una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30 - 65°C, de preferencia 40 - 60 °C, de manera particularmente preferida 47 - 53°C. La disolución de reactivo de acoplamiento y compuesto 3 preparada, se aporta preferiblemente de forma dosificada a la disolución de compuesto 2, a lo largo de un periodo de 0,5 - 5 h, de preferencia 1 - 4 h, de manera particularmente preferida 2 - 3 h. Durante este tiempo, la temperatura de la disolución existente del compuesto 2 se mantiene preferiblemente constante.
Después de finalizada la adición de la disolución preparada a partir de 3 y reactivo de acoplamiento puede ser opcionalmente útil diluir adicionalmente la disolución de reacción mediante la adición de disolvente. Si se añade más disolvente, preferiblemente se utiliza uno de los disolventes precedentemente mencionados, utilizándose de manera particularmente preferida el disolvente que ya ha pasado a emplearse para preparar la disolución del compuesto 2. Si la disolución se diluye adicionalmente, entonces por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan preferiblemente 0,1 - 0,5 l, de manera particularmente preferida 0,2 - 0,3 l del disolvente precedentemente mencionado.
Después de finalizada la adición de la disolución preparada a partir de 3 y reactivo de acoplamiento y de cualquier disolvente adicional, la disolución obtenida se agita durante...
Reivindicaciones:
1) Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula
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CH3 N NHO
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N H**(Ver fórmula)**
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NH2ON ON
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1, opcionalmente en forma de sus sales por adición de ácidos, caracterizado porque en una primera etapa se hace reaccionar una diamina de la fórmula
2
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CH3
2 10 mediante el ácido carboxílico 3
OH
3
en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, para formar un compuesto de fórmula 4
CH
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3 NO
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4 15 el cual se transforma, sin aislamiento, en el hidrobromuro de fórmula 4-Br
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3 NO
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N CN**(Ver fórmula)**
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N ON x HBr**(Ver fórmula)**
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4-Br que, a continuación, se convierte en la amidina de la fórmula 1.
2) Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de 2 con 3 se efectúa en un disolvente, el cual se selecciona del grupo consistente en cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, dioxano y mezclas de ellos.
3) Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el 10 reactivo de acoplamiento se selecciona entre N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-carbonildiimidazol y carbonil-di-(1,2,4-triazol).
4) Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque para la preparación del compuesto de fórmula 4 se añade ácido acético.
15 5) Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de la fórmula 4-Br se obtiene a partir del compuesto de fórmula 4 mediante la adición de ácido bromhídrico acuoso.
20 6) Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación del compuesto de la fórmula 1 en forma de su sal por adición de ácidos con ácido p-toluenosulfónico, caracterizado porque la conversión del compuesto de fórmula 4Br en la amidina de la fórmula 1 en forma de su sal por adición de ácidos con ácido ptoluenosulfónico se efectúa añadiendo el compuesto de fórmula 4-Br a alcohol con contenido en ácidos bajo adición de ácido p-toluenosulfónico y subsiguiente adición de solución amoniacal.
7) Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque al comienzo de la reacción del compuesto de fórmula 4-Br con el alcohol con contenido en 30 ácidos se añade la cantidad total de ácido p-toluenosulfónico.
8) Procedimiento según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque el alcohol con contenido en ácidos es etanol con contenido en ácido clorhídrico.
9) Compuesto de fórmula 4-Br
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