Una formulación farmacéutica tópica que comprende un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**o sal o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares mediante administración directa al ojo

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento de trastornos neovasculares oculares en mamíferos. Los procedimientos comprenden la administración de derivados de pirimidina, y composiciones farmacéuticas que los contienen.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La neovascularización, también denominada angiogénesis, es el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos. La neovascularización se produce durante el desarrollo normal, y también juega un papel importante en la curación de heridas después de lesión a un tejido. Sin embargo, a la neovascularización se la ha implicado también como una causa importante de un cierto número de estados patológicos incluyendo, por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, ateroesclerosis, psoriasis, y enfermedades oculares.

Las enfermedades oculares asociadas con fugas vasculares y/o neovascularización son responsables de la inmensa mayoría de morbilidad y ceguera visual en países desarrollados (Campochiaro, Expert. Opin. Biol. Ther., vol. 4, págs. 1393-402, (2004)). Un ejemplo de un trastorno de este tipo es la retinopatía diabética, una complicación común en individuos con diabetes mellitus y la quinta causa principal de nuevas cegueras. Los más importantes contribuyentes al desarrollo de retinopatía diabética son la hiperglucemia e hipoxemia que conducen a un incremento de vasopermeabilidad, proliferación de células endoteliales, y neovascularización patológica (Chorostowska-Wynimko y otros, J. Physiol. Pharmacol., vol. 56, supl. 4, págs 6570, (2005)). Estas anormalidades vasculares dan como resultados una fuga de fluido en la mácula, lo cual puede dar como resultado una pérdida de visón progresiva.

Otro trastorno ocular en el cual la neovascularización juega un papel es la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), la cual es la causa principal de pérdida visual severa en las personas mayores. La pérdida de visión por AMD se produce como resultado de la neovascularización coroidal (CNV). La neovascularización se origina a partir de los vasos sanguíneos coroidales y se desarrolla a través de la membrana de Bruch, usualmente en sitios múltiples, dentro del espacio epitelial pigmentado sub-retiniano y/o la retina (véase, por ejemplo, Campochiaro y otros, Mol. Vis., vol. 5, pág. 34, (1999)). La fuga y hemorragia a partir de estos nuevos vasos sanguíneos da como resultado la pérdida de visión.

Los trastornos oculares asociados con la neovascularización ocular son una causa principal de pérdida de visión y ceguera. De acuerdo con ello, existe una necesidad de nuevos procedimientos de tratamiento de trastornos neovasculares oculares.

SUMARIO DE LA INVENCION

La presente invención está dirigida a nuevos procedimientos para el tratamiento de tras

tornos neovasculares oculares. Los procedimientos comprenden la etapa de administración de

derivados de pirimidina, y composiciones farmacéuticas que los contienen.

En un aspecto, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas tópicas que comprenden un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o sal o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno neovascular ocular mediante administración directa al ojo.

10 La invención abarca también el uso de un compuesto de fórmula (I), o sal o solvato del mismo para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares mediante aplicación tópica directa al ojo.

Igualmente, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o sal o solvato del mismo para uso en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares mediante administración tópica di15 rectamente al ojo.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra el efecto del inhibidor del receptor VEGF descrito en el Ejemplo 1 en un modelo de regresión para neovascularización coroidal (CNV) en ratones. En este modelo 20 de regresión, la CNV se indujo en ratones mediante quemaduras por láser sobre el polo posterior de la retina. Siete días después de la lesión inducida por láser, los ratones empezaron un régimen en el cual se les administró o bien vehículo solamente o bien 5-[[4-[(2,3-dimetil-2Hindazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida a las dosis indicadas. Siete días después de iniciado este régimen, se cuantificó el tamaño de las lesiones CNV. Los 25 resultados se resumen gráficamente en la Figura 1. Para una información adicional, véase la sección Ejemplos. La Figura 2 muestra el efecto del pre-tratamiento con el inhibidor del receptor VEGF descrito en el Ejemplo 1, el antagonista del receptor de vitronectina descrito en le Ejemplo 3, o una combinación de los mismos sobre la CNV inducida por lesión en ratones en un modelo de prevención para CNV. Los resultados se resumen gráficamente en la Figura 1.

30 Para una información adicional, véase la sección Ejemplos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

La presente invención proporciona nuevos procedimientos de tratamiento de trastornos neovasculares oculares en mamíferos. Los procedimientos comprenden la etapa de administración de derivados de pirimidina, y composiciones farmacéuticas que los contienen a un 5 mamífero. De acuerdo con un aspecto, el compuesto a administrar es pazopabid ((5-({[4-[(2,3dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida) o una sal

o solvato del mismo. Los autores de la presente invención han demostrado que ratones que fueron tratados ocn pazopanib después de una lesión inducida por láser a la retina muestran una disminución en el tamaño de las lesiones neovasculares coroidales resultantes cuando se comparan con ratones no tratados. Además, los autores de la presente invención muestran que ratones tratados con pazopanib, ácido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]-2-(2,2,2-triflruoroetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepino-4-acético o una combinación de estos compuestos antes de la lesión inducida por láser a la retina muestran una disminución en el tamaño de las lesiones neovasculares coroidales resultantes. De acuerdo con ello, los autores de la presente invención han demostrado que el pazopanib, ácido (S)-3-oxo-8-[3-(piridin-2-ilamino)-1-propiloxi]2-(2,2,2-triflruoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepino-4-acético, y sus derivados, sales, y solvatos son útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos con neovascularización en el ojo. En un aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica tópica que comprende un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o sal o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares mediante administración directa al ojo. En una realización particular, la invención proporciona una formulación farmacéutica tópica para uso en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares mediante administración directa al ojo, que comprende un compuesto de fórmula (I'):

**(Ver fórmula)**

una formulación farmacéutica tópica para uso en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares mediante administración directa al ojo, que comprende un compuesto de fórmula (I''):

**(Ver fórmula)**

En otro aspecto, la invención abarca el uso de un compuesto de fórmula (I), o sal o sol

vato del mismo, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos

neovasculares oculares.

Igualmente, se proporciona un compuesto de fórmula (I), mediante administración tópica 10 directa al ojo, o una sal o solvato del mismo para uso en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares, mediante administración tópica directamente al ojo.

En algunas realizaciones de la invención, el trastorno neovascular ocular es un trastorno

neovascular coroidal o un trastorno neovascular retiniano. En realizaciones particulares, el tras

torno neovascular ocular está seleccionado entre degeneración macular relacionada con la

15 edad exudativa, estrías angioides, uveítis, y edema macular. El término “trastorno neovascular ocular” tal como se usa en la presente invención, significa un trastorno en el cual se generan nuevos vasos sanguíneos en el ojo de una manera patógena. Los trastornos neovasculares oculares que pueden tratarse de acuerdo con los procedimientos de la invención incluyen los caracterizados...

1. Una formulación farmacéutica tópica que comprende un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o sal o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares mediante administración directa al ojo.

2. Una formulación tópica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es el compuesto de fórmula (I'):

3. Una formulación tópica para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho compuesto es el compuesto de fórmula (I''):

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

4. Una formulación tópica para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 en la forma

de gotas para ojos, en el que el compuesto fórmula 1, 1' o 1'' está disuelto o suspendido en un 15 vehículo adecuado.

5. Una formulación tópica para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-4 para administración conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de trastornos neovasculares.

6. Una formulación tópica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el uno 20 o más agentes terapéuticos adicionales es pegaptanib y/o ranibizumab.

7. Una formulación tópica para uso de acuerdo con las reivindicaciones 5-6, en el que el uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran separadamente.

8. Una formulación tópica para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran por medios diferentes.

9. Una formulación tópica para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, en el que el trastorno neovascular ocular es un trastorno neovascular coroidal o un trastorno neovascular retiniano.

10. Una formulación tópica para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el trastorno neovascular ocular es degeneración macular relacionada con la edad (AMD) exudativa, estrías angioides, miopía patológica, síndrome de histoplasmosis ocular, roturas en la membrana de Bruch, edema macular (incluyendo edema macular diabético), sarcoidosis, uveítis, AMD atrófica, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, rechazo de injerto corneal, lesión corneal, glaucoma neovascular, ulceración corneal, cicatrices corneales, vitreoretinopatía proliferativa, retinopatía de premadurez, degeneración retiniana, glaucoma crónico, desprendimiento retiniano, y retinopatía drepanocitaria.

11. Una formulación tópica para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el

trastorno neovascular ocular es degeneración macular relacionada con la edad (AMD) exudati15 va.

12. Una formulación tópica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la prevención de trastornos neovasculares oculares.

13. Una formulación tópica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la curación de trastornos neovasculares oculares.

20 14. Una formulación tópica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la disminución de la velocidad de avance del trastorno.

15. Uso de un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o sal o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastor25 nos neovasculares ocular mediante aplicación tópica directa al ojo.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho compuesto es el compuesto de fórmula (I'):

17. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 15-16, en el que dicho compuesto es el compuesto de fórmula (I''):

5 18. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 15-17 en el que el medicamento está en la forma de gotas para ojos, en el que el compuesto fórmula 1, 1' o 1'' está disuelto o suspendido en disolvente adecuado.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

19. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 15-18 en el que el medicamento se admi

nistra conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento de 10 trastornos neovasculares.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el uno o más agentes terapéuticos adicionales es pegaptanib y/o ranibizumab.

21. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 19-20, en el que el uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran separadamente.

15 22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran por medios diferentes.

23. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 15-22, en el que el trastorno neovascular ocular es un trastorno neovascular coroidal o un trastorno neovascular retiniano.

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el trastorno neovascular ocular es degeneración macular relacionada con la edad (AMD) exudativa, estrías angioides, miopía patológica, síndrome de histoplasmosis ocular, roturas en la membrana de Bruch, edema macular (incluyendo edema macular diabético), sarcoidosis, uveítis, AMD atrófica, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, rechazo de injerto corneal, lesión corneal, glaucoma neovascular, ulceración corneal, cicatrices corneales, vitreoretinopatía proliferativa, retinopatía de premadurez, degeneración retiniana, glaucoma crónico, desprendimiento retiniano, y retinopatía drepanocitaria.

25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el trastorno neovascular ocular es degeneración macular relacionada con la edad (AMD) exudativa.

26. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-25, en el que el tratamiento es la prevención de trastornos neovasculares oculares.

27. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-25, en el que el tratamiento es la curación de trastornos neovasculares oculares.

28. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-25, en el que el tratamiento es la disminución de la velocidad de avance del trastorno.

29. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo:

**(Ver fórmula)**

10 para uso en el tratamiento de trastornos neovasculares oculares mediante administración tópica directamente al ojo.

30. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 29 de fórmula (I'):

31. Un compuesto para uso de acuerdo con las reivindicaciones 29-30 de fórmula (I''):