TIAZOLIOPIRIMIDINAS Y SU UTILIZACIÓN COMO INHIBIDORES DE LA FOSFATIDILINOSITOL-3-QUINASA.

Tiazoliopirimidinas y su utilización como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa 5 Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos indolil-tiazolipirimidina y a su utilización como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K). 10 Antecedentes de la invención El fosfatidilinositol (en lo sucesivo abreviado "PI") es uno de entre varios fosfolípidos presentes en las membranas celulares. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que el PI desempeña un importante papel en la transducción de señales intracelulares. Al final de los años ochenta, se encontró que una PI3 quinasa (PI3K) era un 15 enzima que fosforilaba la posición 3 del anillo inositol del fosfatidilinositol (D. Whitman et al. Nature 332:664, 1988). Originalmente se consideró que PI3K era un único enzima, pero ahora se ha clarificado que se encuentra presente una pluralidad de subtipos en PI3K. Cada subtipo presenta su propio mecanismo de regulación de la actividad. Se han identificado tres clases principales de PI3Ks basadas en su especificidad de sustrato in vitro (B. 20 Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci. 22:267, 1997). Los sustratos de las PI3Ks de clase I son el PI, el 4-fosfato de PI (PI4P) y el 4,5-bisfosfato de PI ((4,5)P2 de PI). Las PI3Ks de clase I se dividen adicionalmente en dos grupos, clase Ia y clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Entre las PI3Ks de clase Ia se incluyen los subtipos de PI3K p110, p110ß y p110, que transmiten señales desde los receptores acoplados a tirosina quinasa. La clase Ib de PI3K incluye un subtipo p110 activado por un receptor acoplado a proteína G. El PI y el (4)P de PI son 25 conocidos como sustratos de las PI3Ks de clase II. Las PI3Ks de clase II incluyen los subtipos de PI3K C2, C2ß y C2, que se caracterizan porque contienen dominios C2 en el extremo C-terminal. El sustrato de las PI3Ks de clase II es únicamente el PI. En los subtipos de PI3K, el subtipo de clase Ia ha sido el investigado más extensamente hasta hoy. Los tres subtipos 30 de la clase Ia son heterodímeros de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 ó 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se unen a residuos de tirosina fosforilados por receptores de factor de crecimiento con actividad de tirosina quinasa o por productos oncogénicos, induciendo de esta manera la actividad de la PI3K de la subunidad catalítica p110 que fosforila su sustrato lipídico. De esta manera, los subtipos de la clase Ia se considera que se encuentran asociados a la proliferación celular y a la 35 carcinogénesis, y a los trastornos y condiciones inmunológicas que implican inflamación. La patente WO nº 01/083456 describe una serie de derivados heteroarilo condensados que presentan actividad como inhibidores de la PI3K y que suprimen el crecimiento de las células de cáncer. 40 Se dan a conocer otros inhibidores de PI3K en las patentes WO nº 2006/046031, US nº 2002/151544 y WO nº 2006/114606. Descripción resumida de la invención ES 2 365 687 T3 45 Ahora se ha encontrado que una serie de nuevos compuestos tiazolopirimidina presentan actividad como inhibidores de la PI3K. Los compuestos muestran selectividad para el subtipo p110 de PI3 quinasa, frente a las otras dos clases, clase Ia y clase Ib, de PI3Ks. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente invención proporciona un compuesto que es una tiazolopirimidina de fórmula (I): 50 en la que: W representa un anillo tiazol, R 1 y R 2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo con la fórmula (IIa) siguiente: 2 en la que A se selecciona de entre: (a) un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional 5 seleccionado de entre N, S y O, encontrándose el anillo no sustituido o sustituido, (b) un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de entre N, S y O, encontrándose el anillo fusionado con un segundo anillo seleccionado de entre los anillos heterocíclicos nitrogenados saturados de 4 a 7 elementos indicados anteriormente, un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos, un anillo heterocíclico oxigenado saturado de 5 a 7 elementos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos y un anillo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos, formando un sistema de anillos heteropolicíclico, encontrándose el sistema de anillos heteropolicíclico no sustituido o sustituido, (c) un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de entre N, S y O y que además comprende unir dos átomos constituyentes del anillo, un grupo de cabeza de puente seleccionado de entre -(CR'2)n- y -(CR'2)r-O-(CR'2)s-, en los que cada R' es, independientemente, 15 H o alquilo C1-C6, n es 1, 2 ó 3, r es 0 ó 1 y s es 0 ó 1, encontrándose las posiciones anulares restantes no sustituidas o sustituidas, y (d) un grupo de fórmula (IIb): en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de entre N, S y O, y el anillo B' es un anillo carbocíclilco saturado de 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico oxigenado saturado de 5 a 7 elementos o un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, encontrándose cada uno de B y B' no sustituido o sustituido, 25 o uno de entre R 1 y R 2 es alquilo C1-C6 y el otro de entre R 1 y R 2 se selecciona de entre un grupo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo heterocíclico saturado de 4 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido y un grupo alquilo C1-C6 que se encuentra sustituido con un grupo seleccionado de entre u ngrupo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, y un grupo heterocíclico saturado de 4 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, 35 m es 0, 1 ó 2, R 3 es H o alquilo C1-C6, y R 4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Descripción detallada de la invención ES 2 365 687 T3 Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "fusionado" indica que se han unido dos anillos entre sí con un enlace común entre dos átomos de anillos contiguos. El término "espiro-fusionado" indica que se unen dos anillos mediante un único átomo común de carbono. La expresión "cabeza de puente" se refiere a un grupo de enlace, de 45 uno o más átomos de longitud, que conecta dos átomos de anillos no contiguos. En cada uno de dichos tres casos el resultado es una estructura policíclica (típicamente bicíclica). En el caso de que se sustituya cualquier grupo, anillo, sustituyente o fracción definida en la presente memoria, típicamente se sustituye con Z o R 5 , tal como se define posteriormente. Un grupo alquilo C1-C6 es lineal o ramificada. Un grupo alquilo C1-C6 típicamente es un grupo alquilo C1-C4, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo. Un grupo alquilo C1-C6 es no sustituido o sustituido, típicamente con uno o más grupos Z o R 5 tal como se define posteriormente. Típicamente es 3 ES 2 365 687 T3 un alquilo C1-C4, por ejemplo metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, t-butilo, s-butilo o n-butilo. Z se selecciona de entre H, alquilo C1-C6 no sustituido, halo, -OR, -SR, -(C(R 6 )2)qR, -CH2OR, -CF3, -(halo)-alquilo C1­ C6, -(C(R 6 )2)qO-(halo)-alquilo C1-C6, -CO2R, -(C(R 6 )2)qCO2R, -(C(R 6 )2)qCOR, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)OH, ­ (CH2)qOR, -(C(R 6 )2)qOR, -(CH2)NR 2 , -(C(R 6 )2)qNR 2 , -C(O)N(R) 2 , -(C(R 6 )2)qCONR 2 , -NR 2 , -(C(R 6 )2)qNR 2 , ­ (C(R 6 )2)qNRC(O)R, -(C(R 6 )2)qNRC(O)OR, -S(O)pR, -S(O)pN(R)2, -(C(R 6 )2)qS(O)pN(R)2, -OC(O)R, -(C(R 6 )2)qOC(O)R, ­ OC(O)N(R)2, -(C(R 6 )2)qOC(O)N(R)2, -NRS(O)pR, -(C(R 6 )2)qNRS(O)pR, -(C(R 6 )2)qNRS(O)pR, NRC(O)N(R)2, ­ (C(R 6 )2)qNRC(O)N(R)2, CN, -NO2, =O, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un anillo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido y un grupo heterocíclico saturado de 4 a 12 elementos que se encuentra sustituido o no sustituido, en el que cada R se selecciona independientemente... 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1. Compuesto que es una tiazolopirimidina de fórmula (I): en la que: W representa un anillo tiazol, R 1 y R 2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo con la fórmula (IIa) siguiente: en la que A se selecciona de entre: (a) un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional 10 seleccionado de entre N, S y O, encontrándose el anillo no sustituido o sustituido, (b) un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de entre N, S y O, encontrándose el anillo fusionado con un segundo anillo seleccionado de entre un anillo heterocíclico nitrogenados saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, un anillo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos, un anillo heterocíclico oxigenado 15 saturado de 5 a 7 elementos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos y un anillo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos, formando un sistema de anillos heteropolicíclico, encontrándose el sistema de anillos heteropolicíclico no sustituido o sustituido, (c) un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de entre N, S y O y que además comprende unir dos átomos constituyentes del anillo, un 20 grupo de cabeza de puente seleccionado de entre -(CR'2)n- y -(CR'2)r-O-(CR'2)s-, en los que cada R' es, independientemente, H o alquilo C1-C6, n es 1, 2 ó 3, r es 0 ó 1 y s es 0 ó 1, encontrándose las posiciones anulares restantes no sustituidas o sustituidas, y (d) un grupo de fórmula (IIb): 25 en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomo adicional seleccionado de entre N, S y O, y el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico oxigenado saturado de 5 a 7 elementos o un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, encontrándose cada uno de B y B' no sustituido o sustituido, ES 2 365 687 T3 o uno de entre R 1 y R 2 es alquilo C1-C6 y el otro de entre R 1 y R 2 se selecciona de entre un grupo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo hetreocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustiutido, un grupo 35 heterocíclico saturado de 4 a 12 elementos que se encuentra no sustiutido o sustituido, y un grupo alquilo C1-C6 que se encuentra sustituido con un grupo seleccionado de entre un grupo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, y un grupo heterocíclico insaturado de 4 a 12 5 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido. m es 0, 1 ó 2, R 3 es H o alquilo C1-C6, y R 4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la tiazolopirimidina es de fórmula (Ia): en la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y m son tal como se ha definido en la reivindicación 1. 3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la tiazolopirimidina es de fórmula (Ib): 15 en la que R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y m son tal como se ha definido en la reivindicación 1. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de entre CN, halo, -C(O)NR 2 , haloalquilo C1­ C6, -SO2R-SO2NR 2 y un grupo heteroarilo de 5 elementos que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, en el que R es H o alquilo C1-C6. 20 5. Compuesto que se selecciona de entre: ES 2 365 687 T3 5-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-2-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilmetil)-7-morfolín-4-il-tiazolo[4,5-d]pirimidina; 5-(6-Fluoro-1H-indol-4-il)-2-(hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilmetil)-7-morfolín-4-il-tiazolo[5,4 d]pirimidina; 2-(2,7-Diaza-spiro[3.5]non-2-ilmetil)-5-(1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-tiazolo[5,4-d]pirimidina; 2-(2,7-Diaza-spiro[3.5]non-2-ilmetil)-5-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-tiazolo[5,4-d]pirimidina; 25 2-(2,7-Diaza-spiro[3.5]non-2-ilmetil)-5-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-tiazolo[5,4-d]pirimidina; 2-(3,8-Diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilmetil)-5-(1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-tiazolo[5,4-d]pirimidina; 2-(4-Azetidín-1-il-piperidín-1-ilmetil)-5-(1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-tiazolo[5,4-d]pirimidina; 2-[(S)-1-(Hexahidro-pirrolo[1,2-a]pyrazin-2-il)metil]-5-(1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-tiazolo[5,4-d]pirimidina; 2-(3,5-Dimetil-piperazín-1-ilmetil)-5-(1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-tiazolo[5,4-d]pirimidina; 30 2-(2,7-Diaza-spiro[3.5]non-2-ilmetil)-5-(6-fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-tiazolo[4,5-d]pirimidina formate; 5-(1H-Indol-4-il)-7-morfolín-4-il-2-(4-morfolín-4-il-piperidín-1-ilmetil)-tiazolo[4,5-d]pirimidina; 2-(3,3-Dimetilpiperazín-1-ilmetil)-5-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-iltiazolo[4,5-d]pirimidina; 5-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-2-(4-morfolín-4-ilpiperidín-1-ilmetil)tiazolo[4,5-d]pirimidina; 35 5-(1H-Indol-4-il)-7-morfolín-4-il-2-(4-morfolín-4-ilpiperidín-1-ilmetil)tiazolo[4,5-d]pirimidina; 5-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-2-[(S)-1-(hexahidro-pirrolo[1,2-a]pyrazin-2-il)metil]-7-morfolín-4-iltiazolo[4,5d]pirimidina; 61 ES 2 365 687 T3 2-(4-Azetidín-1-ilpiperidín-1-ilmetil)-5-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-iltiazolo[4,5-d]pirimidina; 2-(4-Azetidín-1-ilpiperidín-1-ilmetil)-5-(1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-iltiazolo[4,5-d]pirimidina; 2-(4-Ciclopropilmetilpiperazin-1-ilmetil)-5-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-iltiazolo[4,5-d]pirimidina; {1-[5-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-iltiazolo[4,5-d]pirimidín-2-ilmetil]piperidín-4-il} dimetil amina; {1-[5-(1H-Indol-4-il)-7-morfolín-4-iltiazolo[4,5-d]pirimidín-2-ilmetil]piperidín-4-il} dimetilamina; 2-{4-[5-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-tiazolo[4,5-d]pirimidín-2-ilmetil]-piperazin-1-il}-isobutiramida; 2-(4-Azetidín-1-ilpiperidín-1-ilmetil)-5-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-iltiazolo[5,4-d]pirimidina; 5-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-2-piperazin-1-ilmetiltiazolo[5,4-d]pirimidina; 2-(4-Ciclopropilpiperazin-1-ilmetil)-5-(5-fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-iltiazolo[5,4-d]pirimidina; 2-{4-[5-(1H-Indol-4-il)-7-morfolín-4-iltiazolo[5,4-d]pirimidín-2-ilmetil]piperazin-1-il isobutiramida; 2-{4-[5-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-iltiazolo[5,4-d]pirimidín-2-ilmetil]piperazin-1-il} isobutiramida; {1-[5-(1H-Indol-4-il)-7-morfolín-4-iltiazolo[5,4-d]pirimidín-2-ilmetil]piperidín-4-il} dimetilamina; 5-(1H-Indol-4-il)-7-morfolín-4-il-2-(4-morfolín-4-ilpiperidín-1-ilmetil)tiazolo[5,4-d]pirimidina; and 5-(5-Fluoro-1H-indol-4-il)-7-morfolín-4-il-2-(4-morfolín-4-ilpiperidín-1-ilmetil)tiazolo[5,4-d]pirimidina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. Composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, a modo de ingrediente activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la utilización en un método de tratamiento médico del cuerpo humano o animal mediante terapia. 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que aparece como consecuencia del crecimiento, función o comportamiento celulares anormales asociados a la PI3 quinasa. 9. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o trastorno que aparece como consecuencia del crecimiento, función o comportamiento celulares anormales asociados a la PI3 quinasa. 10. Utilización según la reivindicación 9, en la que el medicamento está destinado al tratamiento de cáncer, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos. 62