TERAPIA DE COMBINACIÓN DE ZD6474 CON 5-FU Y/O CPT-11.

El uso de la 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,

conocida también como ZD6474: o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno de: a) 5-FU; 10 b) CPT-11; y c) 5-FU y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano

La presente invención se refiere a una combinación para uso en el tratamiento de un cáncer, particularmente un cáncer que implica un tumor sólido, que comprende una de: la administración de ZD6474 en combinación con 5-FU; la administración de ZD6474 en combinación con CPT-11; y la administración de ZD6474 en combinación con 5-FU y CPT-11; a una composición farmacéutica que comprende uno de: ZD6474 y 5-FU; ZD6474 y CPT-11; y ZD6474 y 5-FU y CPT-11; a un producto de combinación que comprende uno de: ZD6474 y 5-FU; ZD6474 y CPT-11; y ZD6474 y 5-FU y CPT-11, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un kit que comprende uno de: ZD6474 y 5-FU; ZD6474 y CPT-11; y ZD6474 y 5-FU y CPT-11; al uso de uno de: ZD6474 y 5-FU; ZD6474 y CPT-11; y ZD6474 y 5-FU y CPT-11, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o un efecto reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está opcionalmente siendo tratado con radiación ionizante.

La angiogénesis normal desempeña un papel importante en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductiva femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada con enfermedades que incluyen la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel tanto en los procesos fisiológicos normales como en los patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento celular endotelial in vitro, incluyendo los factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica de las células endoteliales. Los resultados recientes indican que el VEGF es un importante estimulante tanto de la angiogénesis normal como de la patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por secuestro del VEGF con anticuerpos puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

Las tirosina cinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranales consisten de manera característica en un dominio extracelular de unión al ligando conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio intracelular con actividad tirosina cinasa. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina cinasa asociada al receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a una serie de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias diferenciadas de RTK, definidas por la homología de la secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias comprende actualmente el receptor de tirosina cinasa de tipo fms, Flt-1, el receptor que contiene el dominio de inserción de la cinasa, KDR (también denominado Flk-1) y otro receptor de tirosina cinasa de tipo fms, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen al VEGF con gran afinidad (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem Biophys. Res. Comm., 1992, 187: 1579-1586). La fijación del VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citocina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido induciendo la proliferación de células endoteliales, la expresión y la migración de la proteasa, y la posterior organización de las células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). Además, el VEGF induce una permeabilidad vascular significativa (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica.

Se ha demostrado que la activación del KDR solo es suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas principales al VEGF, incluyendo la proliferación, la migración y la supervivencia de las células endoteliales, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem, 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

Se describen derivados de quinazolina que son inhibidores del receptor tirosina cinasa de VEGF en las publicaciones de las solicitudes de patente internacional n.º WO 98/13354 y WO 01/32651. En los documentos WO 98/13354 y WO 01/32651 se describen compuestos que tienen actividad frente al receptor tirosina cinasa de VEGF a la vez que tienen algo de actividad frente al receptor tirosina cinasa de EGF. El compuesto de la presente invención, ZD6474, entra dentro de la descripción general amplia del documento WO 98/13354 y se da como ejemplo en el documento WO 01/32651.

En el documento WO 01/32651 se afirma que los compuestos de dicha invención:

«se pueden aplicar como una monoterapia o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto se puede conseguir mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento». A continuación, el documento WO 01/32651 continúa describiendo ejemplos de tal tratamiento conjunto que incluyen la cirugía, radioterapia y muchos tipos de agentes quimioterapéuticos que incluyen 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán (CPT-11). En ninguna parte del documento WO 01/32651 se especifica que el uso de cualquier compuesto de la invención con otros tratamientos producirá sorprendentemente efectos beneficiosos.

Inesperada y sorprendentemente se ha encontrado ahora que el compuesto particular ZD6474 usado en combinación con una selección particular de terapias de combinación, concretamente con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11, produce efectos antiangiogénicos y/o efectos reductores de la permeabilidad vascular significativamente mejores que uno cualquiera de: ZD6474; 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 usados solos. Según un aspecto de la presente invención, el ZD6474 usado en combinación con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 produce efectos anticancerosos significativamente mejores que uno cualquiera de: ZD6474; 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 usados solos. Según un aspecto de la presente invención, el ZD6474 usado en combinación con uno de: 5FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 produce efectos significativamente mejores sobre los tumores sólidos que uno cualquiera de: ZD6474; 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 usados solos. Según un aspecto de la presente invención, el ZD6474 usado en combinación con uno de: 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 produce efectos significativamente mejores en el cáncer colorrectal que uno cualquiera de: ZD6474; 5-FU; CPT-11; y 5-FU y CPT-11 usados solos.

1. El uso de la 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina, conocida también como ZD6474:

**(Ver fórmula)**

o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno de: a) 5-FU; b) CPT-11; y

c) 5-FU y CPT-11

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer implica un tumor sólido.

3. El uso de ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 5-FU en la fabricación de un medicamento

20 para uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

4. El uso de ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y CPT-11 en la fabricación de un

medicamento para uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que 25 está siendo tratado con radiación ionizante.

5. El uso de ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 5-FU y CPT-11 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el cáncer implica un tumor sólido.

7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el cáncer es el cáncer colorrectal.

35 8. Una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 5-FU en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y CPT-11 en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable,

40 10. Una composición farmacéutica que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 5FU y CPT-11 en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un kit que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 5-FU.

12. Un kit que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y CPT-11.

13. Un kit que comprende ZD6474 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y 5-FU y CPT-11.