Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo con un sintón de fórmula (III) o una sal del mismo en presencia de un catalizador,

un ligando orgánico y, si es necesario, un agente básico; en la que W es un grupo COOH, o un grupo W' que puede transformarse en un grupo COOH; uno de X y Z es un grupo saliente, mientras que el otro es un grupo de fórmula -B(OR1OR2) en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, aril- alquilo C1-C8 o R1 y R2, tomados en conjunto, forman un grupo -(CH2)m-V-(CH2)n, en el que m y n, que pueden ser iguales o diferentes, son 0 ó 1, y V es NR3 o C(R3)2 en el que cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; un átomo de litio o cobre o un metal halogenado; y, si es necesario, la conversión del grupo W' en un grupo -COOH y/o, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal y/o, si se desea, la conversión de una sal de un compuesto de fórmula (I) en su forma no salificada

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de telmisartán y productos intermedios novedosos para la síntesis del mismo.

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ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El telmisartán, ácido 4'-[(1,7'-dimetil-2'-propil[2,5'-bis-1H-bencimidazol]-3'-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico es un conocido inhibidor de la ECA útil en la terapia como agente antihipertensor. Su preparación se da a conocer en el 10 documento EP 502314 y comprende la alquilación de 4-metil-6-(1-metil-bencimidazol-2-il)-2-propilbencimidazol (A) con 4'-(bromometil)bifenil-2-carboxilato de t-butilo(B)

Sin embargo, el compuesto (B) no está disponible 15 comercialmente y su síntesis requiere varias etapas, entre ellas la protección de la función carboxílica que finalmente se elimina mediante hidrólisis. Por tanto existe la necesidad de una síntesis alternativa para la preparación industrial de telmisartán, que haga uso de productos intermedios fáciles de 20 preparar o disponibles comercialmente y que, si es posible, evite las etapas adicionales de protección y desprotección de la función carboxílica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo

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que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo

con un sintón de fórmula (III) o una sal del mismo

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en presencia de un catalizador, un ligando orgánico y, si es necesario, un agente básico, en la que la W es un grupo COOH, o un grupo W' que puede transformarse en un grupo COOH;

uno de X y Z es un grupo saliente, mientras que el otro es un grupo seleccionado de 15

- B(OR1OR2) en el que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, aril-alquilo C1-C8 o R1 y R2, tomados en conjunto, forman un grupo -(CH2)m-V-(CH1)n, en el que m y n, que pueden ser iguales o diferentes, son 0 ó 1, y V es NR3 o C(R3)2, en el que cada R3 es independientemente hidrógeno, 20 alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; un átomo de litio o

cobre o un metal halogenado; y, si es necesario, la conversión del grupo W' en un grupo -COOH y/o, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo y/o, si se desea, la conversión de una sal de un compuesto de fórmula (I) en su forma no salificada. 5

Una sal de un compuesto de fórmula (I) o (II) es por ejemplo una sal con un ácido o base orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. En particular la sal de sodio, potasio, magnesio o calcio o la sal de clorhidrato, bromhidrato, tosilato y canforsulfato. Las sales de 10 clorhidrato, bromhidrato, tosilato y canforsulfato de un compuesto de fórmula (II) son novedosas y son un objeto adicional de la invención. Una sal de un compuesto de fórmula (III) es por ejemplo una sal con una base, en particular la sal de sodio, potasio, magnesio o calcio. 15

Un grupo W' es por ejemplo un grupo que puede transformarse en un grupo COOH mediante hidrólisis u oxidación, normalmente un grupo éster, en particular un grupo COOR4, en el que R4 es alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; ciano; una amida CONR3R3 o una oxazolidina en la 20 que los grupos R3, que pueden ser iguales o diferentes, son tal como se definieron anteriormente; un grupo alcohol, por ejemplo CH2OH, o un grupo aldehído, por ejemplo CHO.

Un grupo alquilo C1-C8, que puede ser lineal o ramificado, es preferiblemente alquilo C1-C4, en particular 25 metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o terc-butilo.

Un grupo arilo es por ejemplo fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.

Un grupo saliente es normalmente un átomo de halógeno, 30 por ejemplo cloro, bromo o yodo, en particular bromo; o un grupo hidroxilo activado mediante esterificación, por ejemplo

con un grupo alquilsulfonilo, normalmente metanosulfoniloxilo, toluenosulfoniloxilo, fluorosulfoniloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo o nonafluorobutanosulfoniloxilo.

Un metal halogenado es por ejemplo un haluro de zinc, magnesio, níquel, cobre o boro, preferiblemente -ZnCl, -MgCl, 5 -NiCl, -CuCl, -BCl2, -ZnBr, -MgBr, -CuBr y -BBr2, más preferiblemente ZnCl.

Un catalizador es normalmente una sal de Pd, Pt o Ni, tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, acetilacetonato, carbonato, hidróxido, preferiblemente acetato de paladio (II). 10

Un ligando orgánico es normalmente una fosfina, tal como triciclohexilfosfina, trifenilfosfina, tris-(3-hidroxipropil)-fosfina, tributilfosfina, dppb (1,4-bis(difenilfosfino)butano), dppf (difenilfosfinoferroceno), preferiblemente trifenilfosfina. 15

Un agente básico puede ser una base orgánica, tal como una amina terciaria lineal o ramificada, o una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o potasio, carbonato de cesio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, fosfato de potasio, hidrogenofosfato de potasio, preferiblemente 20 carbonato de potasio.

La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, normalmente un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, xileno; o un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano; o un éster, por ejemplo acetato de 25 etilo o acetato de butilo; o en un disolvente aprótico dipolar tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidona, opcionalmente en mezcla entre sí o con agua.

La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que 30 oscila desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente desde 30ºC hasta la temperatura de reflujo, más preferiblemente a la temperatura de reflujo de la mezcla.

Según una realización particularmente preferida de la invención, en un compuesto de fórmula (II) X es un grupo saliente, en particular un átomo de bromo; en un compuesto de fórmula (III) Z es un grupo -B(OR1OR2) en el que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente, y en particular R1 y R2 5 son ambos hidrógeno; y la reacción se lleva a cabo en una mezcla de tetrahidrofurano-agua. En un compuesto de fórmula (III) W es preferiblemente un grupo COOH; en este caso el producto de reacción directa es telmisartán. Un compuesto de fórmula (I) en la que W es un grupo W' puede convertirse en un 10 compuesto de fórmula (I) en el que W es -COOH según métodos conocidos. Asimismo, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal respectiva o la conversión de una sal de un compuesto de fórmula (I) en la forma no salificada puede realizarse según métodos conocidos. 15

Los sintones de fórmula (III) están disponibles comercialmente y pueden prepararse con métodos conocidos. Por ejemplo, cuando W es un grupo COOH y Z es un grupo -B(OR1OR2) tal como se definió anteriormente, el compuesto puede prepararse según B. Tao et al.: Synthesis (2002), 8, pág. 20 1043-1046.

Los compuestos de fórmula (II) son novedosos y son un objeto adicional de la invención. Se prefieren los compuestos de fórmula (II) en la que X es un grupo saliente, normalmente un átomo de halógeno, en particular bromo. Estos compuestos 25 pueden obtenerse mediante métodos conocidos, por ejemplo un compuesto de fórmula (II) en la que X es un grupo saliente puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV)

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con un compuesto de fórmula (V)

en la que X es un grupo saliente tal como se definió anteriormente e Y es un grupo saliente, que puede ser igual que X o diferente, en presencia de un agente básico. 5

Un agente básico puede ser una base orgánica o inorgánica, tal como se definió anteriormente, preferiblemente carbonato de potasio.

La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, normalmente un hidrocarburo aromático, 10 por ejemplo tolueno o xileno; o un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano; o un éster, por ejemplo acetato de etilo o acetato de butilo; o un disolvente clorado, por ejemplo diclorometano, o un alcanol, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, o un disolvente aprótico dipolar, por 15 ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, preferiblemente...

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula 5 (II) o una sal del mismo

con un sintón de fórmula (III) o una sal del mismo

en presencia de un catalizador, un ligando orgánico y, 10 si es necesario, un agente básico; en la que

W es un grupo COOH, o un grupo W' que puede transformarse en un grupo COOH;

uno de X y Z es un grupo saliente, mientras que el otro es un grupo de fórmula -B(OR1OR2) en la que R1 y R2 son 15 independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, aril-alquilo C1-C8 o R1 y R2, tomados en conjunto, forman un grupo -(CH2)m-V-(CH2)n, en el que m y n, que pueden ser iguales o diferentes, son 0 ó 1, y V es NR3 o C(R3)2 en el que cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo 20 C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; un átomo de litio o

cobre o un metal halogenado; y, si es necesario, la conversión del grupo W' en un grupo -COOH y/o, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal y/o, si se desea, la conversión de una sal de un compuesto de fórmula (I) en su forma no salificada. 5

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador es una sal de Pd, Pt o Ni.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el catalizador es acetato de paladio (II).

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el 10 ligando orgánico es una fosfina.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el ligando orgánico es triciclohexilfosfina, trifenilfosfina, tris-(3-hidroxipropil)-fosfina, tributilfosfina, 1,4-bis(difenilfosfino)butano o 15 difenilfosfinoferroceno.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el ligando orgánico es trifenilfosfina.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente básico es una base orgánica o inorgánica. 20

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el agente básico es carbonato de potasio.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en un compuesto de fórmula (II) X es un grupo saliente, en un compuesto 25 de fórmula (III) Z es un grupo -B(OR1OR2) en el que R1 y R2 son tal como se definieron en la reivindicación 1, y la reacción se lleva a cabo en una mezcla de tetrahidrofurano-agua.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el 30 grupo saliente es un átomo de bromo.

11. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que R1 y R2 son hidrógeno.

12. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que en un compuesto de fórmula (III) W es un grupo COOH. 35

13. Compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo

en la que X es un grupo saliente elegido de un átomo de halógeno, metanosulfoniloxilo, toluenosulfoniloxilo, fluorosulfoniloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo y 5 nonafluorobutanosulfoniloxilo; un grupo -B(OR1OR2) en el que R1 y R2 son tal como se definieron en la reivindicación 1; un átomo de litio o cobre o un metal halogenado.

14. Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 13, en 10 el que X es un átomo de halógeno.

15. Sal de un compuesto de fórmula (II), tal como se definió en la reivindicación 13, siendo dicha sal la sal de clorhidrato, bromhidrato, tosilato o canforsulfato.