Compuestos radioprotectores y métodos relacionados.

Un compuesto radioprotector que se selecciona de**Fórmula**

Compuestos radioprotectores y métodos relacionados La invención se refiere a radioprotectores, a procesos para su preparación y su uso en la protección de materiales biológicos del daño por radiación. En radiología diagnóstica y terapéutica, en particular en la radioterapia del cáncer, se pueden utilizar radioprotectores para proteger ciertos tejidos o estructuras normales del daño por radiación. Los radioprotectores también se usan en la disminución de los efectos de la irradiación en escenarios no médicos, tanto civiles como militares. La invención se refiere en particular a compuestos radioprotectores sustituidos con flúor y/o cloro y, en relación con los compuestos radioprotectores conocidos, estos presentan actividad de citotoxicidad reducida.

Antecedentes de la invención Es generalmente aceptado que el ADN es el objetivo crucial en los efectos citotóxicos de la radiación ionizante. Existen considerables pruebas que respaldan la opinión de que las roturas en el ADN bicatenario son particularmente importantes. El daño en el ADN es el resultado la ionización directa en la molécula de ADN (efecto directo) y de los efectos indirectos mediados por los productos de radiólisis del agua. Se cree que los radicales con centros de carbono en el resto de desoxirribosa del ADN son importantes precursores de las roturas de la cadena. La radiación ionizante también induce daños en las bases del ADN. Si el nivel de daño en el ADN celular es suficiente, la consecuencia de la irradiación es la muerte de las células y la radiación ionizante se utiliza por lo tanto como un modo de terapia del cáncer. Para los tejidos normales irradiados, la muerte celular puede tener como resultado una alteración temporal o permanente de la función del órgano y del tejido. La magnitud de tales efectos es dependiente de la dosis de radiación y si es suficiente puede ser letal para el organismo. Para los seres humanos y otros animales, la hematopoyesis es el órgano/función más radiosensible, seguido de la mucosa gastrointestinal. Por último, aunque el daño en el ADN inducido por la radiación es subletal, las lesiones mutagénicas pueden tener graves consecuencias a largo plazo, incluyendo la carcinogénesis.

Las estrategias médicas o las contramedidas destinadas a reducir el alcance de los efectos inducidos por la radiación anteriores están ampliamente descritas como radioprotectores (que para ser efectivos, por lo general necesitan ser administrados antes de la exposición a la radiación) , mitigantes/mitigadores (que pueden ser eficaces si se administran después la irradiación, pero antes de la aparición de los síntomas) y los tratamientos que se administran generalmente después de la aparición de los síntomas. Una subclase de los radioprotectores profilácticos son fármacos que reducen el alcance del daño en el ADN inducido por la radiación inicial y es esta subclase la que es el foco de atención principal de la presente invención.

El potencial comercial de los radioprotectores reside principalmente en dos escenarios distintos. Uno de ellos se refiere a la necesidad de proteger los tejidos normales en pacientes tratados con radioterapia del cáncer y el otro se refiere a la necesidad de mitigar las consecuencias de la irradiación no planificada asociada con escenarios civiles, como los accidentes con liberación de radiación y el terrorismo radiológico, así como la irradiación en contextos militares.

El tratamiento de tumores con radiación ionizante (denominado en lo sucesivo “radioterapia del cáncer”) se utiliza ampliamente en la terapia del cáncer. El objetivo de dicho tratamiento es la destrucción de las células tumorales y la inhibición del crecimiento de las células tumorales presumiblemente a través de daño en el ADN, minimizando el daño a las células y tejidos no tumorales. El potencial de daño a las células no tumorales en las proximidades del tumor limita la dosis de radiación que se puede administrar, lo que a su vez a menudo limita la efectividad de la radioterapia contra ciertos tumores. Este es especialmente el caso en relación con los tumores cerebrales y tumores en la cavidad abdominal.

La radioterapia del cáncer es una actividad muy importante para la salud pública. Dada la incidencia de cáncer en la población y según los informes internacionales de que más del 50 % de los pacientes de cáncer se benefician de la inclusión de la radioterapia en el tratamiento, más del 10 % de la población tienen probabilidades de exponerse a la radioterapia del cáncer en su vida.

La consideración dominante en la prescripción de dosis de radiación para la radioterapia del cáncer es la evaluación de la tolerancia de los tejidos/órganos normales más radiosensibles en el campo de tratamiento. Esta evaluación, junto con la dosis de radiación esperada requerida para erradicar un tumor, a menudo determina si la estrategia de tratamiento está destinada a la curación o a la paliación. En muchos casos, las dosis máximas tolerables son insuficientes para erradicar el tumor. Este dilema se materializa en el concepto de relación terapéutica, que representa la proporción de probabilidades entre el control del tumor y la morbilidad para el tejido normal. Los enfoques para mejorar la relación terapéutica son:

(a) la optimización del sitio físico al que va dirigida la radiación al tumor;

(b) el fraccionamiento de la dosis de radiación y

(c) el uso de radiomodificadores.

Mejorar la administración física de la radiación ha tenido un impacto considerable en la práctica de la radioterapia. Por ejemplo, el aumento de la energía de los fotones de rayos X desde varios cientos de kilovoltios hasta los actuales haces de megavoltaje actuales permite ajustar la zona de la dosis de máxima de radiación a una profundidad de varios centímetros, mientras que con las máquinas más antiguas la dosis máxima era cercana a la superficie de la piel. Hay una serie de enfoques más sofisticados para “diseñar a medida” el tratamiento en las diversas etapas de desarrollo e implementación. La braquiterapia, el uso de fuentes radiactivas implantadas en lugar de haces externos, es un enfoque más para mejorar la distribución de la dosis física.

Casi sin excepción, la radioterapia de haz externo curativa implica fraccionamiento de la dosis de radiación. Un ejemplo de una pauta convencional sería un total de 60 Grays administrados en treinta fracciones de 2 Gray. Dado que las células tienen la capacidad de reparar el daño por radiación entre las fracciones, el tratamiento fraccionado tiene como resultado mucha menor destrucción celular que una dosis única de 60 Gray. Sin embargo, las células normales generalmente tienen una mayor capacidad de reparación que las células tumorales, por lo que el efecto “ahorrador” del fraccionamiento es más marcado para los tejidos normales. En resumen, el fraccionamiento mejora la relación terapéutica.

La exploración de radiomodificadores, tales como radioprotectores y radiosensibilizadores se ha centrado en sensibilizadores de células hipóxicas como metronidazol y misonidazol. Los radioprotectores han recibido mucha menos atención que los radiosensibilizadores a nivel clínico. La era nuclear dio lugar a un considerable esfuerzo en el desarrollo de radioprotectores habiéndose sintetizado y probado más de 4000 compuestos en el Instituto de Investigación Walter Reed del Ejército de los Estados Unidos de América en la década de los 60. Con la excepción de un compuesto que se llamó WR2728 (más tarde llamado etiol y ahora conocido como amifostina) ninguno de los compuestos han demostrado ser útiles para la radioterapia del cáncer, e incluso WR2728 se consideró demasiado tóxico para la administración en contextos ya sea militar o industrial (es decir, protección contra la irradiación corporal total) .

Es importante señalar la interacción entre los tres enfoques (a) - (c) , anterior, para mejorar la relación terapéutica. Una combinación del sitio físico al que va dirigida la radiación, el fraccionamiento y los radiomodificadores podría transformar la intención en algunas situaciones de radioterapia de paliativa a curativa. Para las pautas curativas, la aplicación con éxito de radiomodificadores relajaría el requisito para el fraccionamiento y, por lo tanto, reduciría los costos generales de tratamiento, que en gran medida es proporcional al número de fracciones de tratamiento por paciente.

Un papel particularmente importante para los radioprotectores ha surgido del reconocimiento de que la repoblación acelerada de las células tumorales durante la radioterapia puede comprometer seriamente la eficacia del tratamiento. Las principales consecuencias... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto radioprotector que se selecciona de

2. Un compuesto radioprotector de fórmula (I)

en la que X es alquilamino; Y y Z son N; y R1 a R11 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre flúor, cloro, hidrógeno y un grupo donador de electrones, o dos cualesquiera de R1 a R11 y NH junto con los átomos de carbono a los que están unidos, puede formar un anillo opcionalmente sustituido que puede contener heteroátomos, siempre que al menos uno de R1 a R11 sea flúor o cloro; caracterizado además por que uno o ambos de R2 y R3 son un grupo donador de electrones, en el que al menos uno de R1 a R5 (si no es un grupo donador de electrones) es flúor; en la que el grupo donador de electrones se selecciona opcionalmente de alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, NHR', NR'2, OR' o SR';

en la que R' es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido;

y sales y/o tautómeros del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en la que X es alquilamino; Y y Z son N; R3 es N (R) 2 o NHR, donde R es alquilo C1 a C4; R1 es flúor y R2 y R4 a R11 son hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como un medicamento.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 3 y uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. 15

6. Un compuesto radioprotector de fórmula (I)

en la que X es alquilamino opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido; Y y Z son iguales o diferentes y se seleccionan entre N y C (R') en la que R' es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido;

y R1 a R11 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre flúor, cloro, hidrógeno y un grupo donador de electrones, o dos cualesquiera de R1 a R11 y NH junto con los átomos de carbono a los que están unidos, puede formar un anillo opcionalmente sustituido que puede contener heteroátomos, siempre que al menos uno de R1 a R11 sea flúor o cloro; en la que el grupo donador de electrones se selecciona entre alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, NHR', NR'2, OR' o SR'; y sales y/o tautómeros del mismo para su uso como un radioprotector.

7. Un compuesto radioprotector para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que el compuesto 35 radioprotector es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

8. Un compuesto radioprotector para su uso de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 6 o 7 para su uso como un radioprotector junto con la radioterapia del cáncer.

en la que X es alquilamino opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido; Y y Z son iguales o diferentes y se seleccionan entre N y C (R') en la que R' es hidrógeno, alquilo opcionalmente

sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido; y R1 a R11 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre flúor, cloro, hidrógeno y un grupo donador de electrones, o dos cualesquiera de R1 a R11 y NH junto con los átomos de carbono a los que están unidos, puede formar un anillo opcionalmente sustituido que puede contener heteroátomos, siempre que al menos uno de R1 a R11 sea flúor o cloro;

en la que el grupo donador de electrones se selecciona entre alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, NHR', NR'2, OR' o SR'; y sales y/o tautómeros del mismo en la preparación de un medicamento para su uso como un radioprotector.

10. Uso de un compuesto radioprotector para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el compuesto radioprotector es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

11. Uso de un compuesto radioprotector de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 9 o 10 en la preparación de un medicamento para su uso como un radioprotector junto con la radioterapia del cáncer. 20