Procedimiento de preparación de rufinamida.

Un procedimiento de preparación de rufinamida, de fórmula (I),

que comprende la preparación regioselectiva de un compuesto de fórmula (II),

en la que R es COOR1, en la que R1 es hidrógeno, un metal alcalino, un alquilo C1-C8, aril-alquilo-C1-C8, o un grupoarilo; CN, CONH2, COCH3 o CH2OR2 en la que R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi,

mediante un procedimiento que comprende la reacción de cicloadición 1,3-dipolar de la 2,6-difluorobencil azida defórmula (III)

con un alquino terminal de fórmula (IV),

en la que R es como se ha definido anteriormente,

en presencia de un catalizador a base de una sal de cobre monovalente;

para obtener un compuesto de fórmula (II) que es rufinamida cuando en un compuesto de fórmula (IV) R es CONH2o un compuesto de fórmula (II) en la que R, siendo lo definido anteriormente, es diferente de CONH2,

y su posterior conversión en la rufinamida de fórmula (I).

Procedimiento de preparación de rufinamida La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso de preparación de 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3triazol-4-carboxamida Antecedentes tecnológicos La 1- (2, 6-Difluorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida, es decir, rufinamida, de fórmula (I) , es un compuesto conocido con acción anticonvulsiva, específicamente utilizado en combinación con otros medicamentos antiepilépticos para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut, una forma rara de epilepsia.

WANG, JUNMIN et al: "Synthesis and anticonvulsant activity of 1-substituted benzyl-N-substituted-1, 2, 3-triazole-4formamides"; PROGRESS IN NATURAL SCIENCE, 16 (9) , 925-929, 2006 divulga un procedimiento de cicloadición térmica para la preparación de rufinamida utilizando 2, 6-difluorobenzilazida y propiolato de etilo en etanol a reflujo.

El documento US-4.789.680 divulga la síntesis de rufinamida a través del ácido 1- (2, 6-difluorobencil) -1H-1, 2, 3triazol-4-carboxílico ácido de fórmula (II) , que a su vez se obtiene mediante la cicloadición 1, 3-dipolar de la 2, 6

difluorobencil azida de fórmula (III) con ácido propiónico de fórmula (IV) (Esquema 1) :

en el que la reacción se lleva a cabo a 70°C por reacción de la 2, 6-difluorobencil azida con ácido propiólico en tolueno durante varias horas.

Este procedimiento, sin embargo, adolece de varios problemas que limitan su aplicabilidad a escala industrial, en 20 particular, los siguientes:

1) la cicloadición térmica de la azida de alquilo de fórmula (III) con un alquino de fórmula (IV) , como se define anteriormente, conduce a mezclas de 1, 4 y 1, 5 triazoles disustituidos regioisómeros (Esquema 2) .

2) las azidas de alquilo son potencialmente explosivas, el riesgo de explosión aumenta a temperaturas más altas, por lo tanto, es más seguro llevar a cabo las reacciones que implican azidas de alquilo a aproximadamente la temperatura ambiente en lugar de altas temperaturas.

ROSTOVTSEV V.V. et al: "A Stepwise Huisgen Cycloaddition process: Copper (I) -Catalyzed Regioselective "Ligation" of Azides and Terminal Alkynes"; ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION, WILEY VCH VERLAG, vol. 41, no. 14, páginas 2596-2599 divulga un método sintético para la cicloadición de alquinos y azidas orgánicas en presencia de un catalizador de cobre con altos rendimientos y estereoselectividad.

Por tanto, existe la necesidad de un procedimiento industrial alternativo que permita preparar rufinamida a gran 10 escala, de manera segura y con una selectividad regioisomérica mejorada y una mayor pureza química.

Descripción detallada de la invención El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de rufinamida, de fórmula (I) ,

que comprende la síntesis regioselectiva de un compuesto de fórmula (II) ,

en la que R es COOR1 en la que R1 es hidrógeno, un metal alcalino, un alquilo C1-C8, aril-alquilo-C1-C8, o un grupo arilo; CN, CONH2, COCH3 o CH2OR2 en la que R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, mediante un procedimiento que comprende la reacción de cicloadición 1, 3-dipolar de la 2, 6-difluorobencil azida de fórmula (III)

con un alquino terminal de fórmula (IV) ,

en la que R es como se ha definido anteriormente, en presencia de un catalizador a base de una sal de cobre monovalente; para obtener un compuesto de fórmula (II) que es rufinamida cuando en un compuesto de fórmula (IV) R es CONH2,

o un compuesto de fórmula (II) , en la que R, siendo lo definido anteriormente, es diferente de CONH2, y su posterior conversión a rufinamida de fórmula (I) .

R1 como un metal alcalino es generalmente sodio o potasio. Un grupo alquilo C1-C8 puede ser lineal o ramificado, generalmente un grupo o residuo alquilo C1-C6, preferiblemente un grupo alquilo C1-C4, más preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo.

Un grupo arilo es, por ejemplo, fenilo o naftilo.

Un grupo aril-alquilo C1-C8, en el que el grupo alquilo C1-C8 es como se ha definido anteriormente, es preferiblemente bencilo o feniletilo. Un grupo protector de hidroxi es, por ejemplo, uno de los grupos protectores usados comúnmente en la química de

los azúcares, en particular, bencilo. En un compuesto de fórmula (II) y (IV) R es preferiblemente COOH o CONH2. Un catalizador a base de una sal de cobre monovalente es generalmente un compuesto de cobre (I) , que tiene la

estructura siguiente (V)

CuX (V) en la que X es un anión orgánico o inorgánico. Un anión inorgánico puede ser, por ejemplo, un haluro, generalmente un cloruro o yoduro, un cianuro o un tiocianato. Un anión orgánico puede ser acetato, tiofenolato, trifluorometanosulfonato o hexafluorofosfato. De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, el catalizador basado en una sal de Cu (I) puede ser generado in situ por reacción entre un compuesto de cobre (II) y un agente reductor adecuado, en el que un compuesto de cobre (II) tiene generalmente una de las dos fórmulas siguientes (VI) o (VII) CuY2 (VI) CuZ (VII)

en la que Y es un anión monovalente y Z es un anión bivalente. Un anión monovalente Y se puede seleccionar de, por ejemplo, un haluro, tal como cloruro o bromuro, nitrato, perclorato, formiato, acetato, trifluoroacetato, acetilacetonato, trifluorometanosulfonato y tetrafluoroborato; preferiblemente Y es un haluro, en especial cloruro.

Un anión divalente Z se puede seleccionar a partir de, por ejemplo, sulfato, tartrato y carbonato, preferiblemente Z

es sulfato. Un agente reductor adecuado es un compuesto, como se conoce en la técnica, capaz de reducir una sal de cobre bivalente a una sal de cobre monovalente y se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que comprende bisulfito o metabisulfito de sodio, azúcares reductores, preferiblemente glucosa y fructosa, ácido ascórbico o sus sales, por ejemplo, ascorbato de sodio. Preferiblemente, el compuesto de cobre (II) es CuSO4 y el agente reductor es ácido ascórbico.

La cantidad molar de compuesto de cobre (II) , por ejemplo, CuSO4, respecto a la azida de fórmula (III) puede estar

comprendida entre aproximadamente 0, 01% y 2%, preferiblemente entre aproximadamente 0, 1% y 1%. La relación molar entre el agente reductor y los iones racémicos es al menos estequiométrica, preferiblemente varía en el intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10.

La reacción entre un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV) , o una sal del mismo, puede llevarse a cabo en agua o en una solución acuosa de un disolvente orgánico polar miscible en agua, o preferiblemente en un disolvente polar anhidro.

Dicho disolvente polar puede ser, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, un nitrilo, tal como acetonitrilo, dimetilsulfóxido; un alcohol, tal como un alcanol C1-C5, en particular metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; una cetona C3-C7, tales como acetona, metil-etil-cetona, o mezclas de dos o más de dichos disolventes, preferiblemente 2 o 3 de los mismos.

De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, la reacción entre un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV) , o una sal del mismo, puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico polar anhidro, seleccionado a partir de, por ejemplo, un disolvente orgánico polar como se ha indicado anteriormente.

Preferiblemente, la reacción se puede llevar a cabo en un alcanol C1-C5, tal como metanol, etanol, isopropanol o una mezcla de dos o más, preferiblemente dos o tres alcanoles C1-C5, más preferiblemente en metanol o etanol.

Se ha encontrado sorprendentemente que el uso de un disolvente polar anhidro, en particular un alcanol, en lugar de mezclas acuosas que contienen disolventes orgánicos, hace que la reacción sea más controlable y reproducible desde un punto de vista industrial, además de que la mezcla de reacción es siempre homogénea y monofásica. Esto afecta a los rendimientos de la reacción que son, por lo tanto, más constantes y reproducibles. Además, el procesamiento de la mezcla de reacción y la recuperación del producto final requieren menos pasos, dando de este modo el producto final en tiempos cortos, altos rendimientos y mayor pureza.

Normalmente, los compuestos de fórmula (III) y (IV) se hacen reaccionar en la forma de una solución de los mismos en el disolvente de reacción, como se ha definido anteriormente, en una concentración que varía entre aproximadamente 0, 1 y 10 M, preferiblemente entre aproximadamente 0, 1 y 2 M.

La reacción entre un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV) , o una sal del mismo, se puede llevar a cabo a una... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de rufinamida, de fórmula (I) ,

que comprende la preparación regioselectiva de un compuesto de fórmula (II) ,

en la que R es COOR1, en la que R1 es hidrógeno, un metal alcalino, un alquilo C1-C8, aril-alquilo-C1-C8, o un grupo arilo; CN, CONH2, COCH3 o CH2OR2 en la que R2 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, mediante un procedimiento que comprende la reacción de cicloadición 1, 3-dipolar de la 2, 6-difluorobencil azida de fórmula (III)

con un alquino terminal de fórmula (IV) ,

en la que R es como se ha definido anteriormente, en presencia de un catalizador a base de una sal de cobre monovalente; 15 para obtener un compuesto de fórmula (II) que es rufinamida cuando en un compuesto de fórmula (IV) R es CONH2

o un compuesto de fórmula (II) en la que R, siendo lo definido anteriormente, es diferente de CONH2, y su posterior conversión en la rufinamida de fórmula (I) .

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un catalizador a base de una sal de cobre monovalente es generalmente un compuesto de cobre (I) que tiene la fórmula siguiente (V)

CuX (V) en la que X es un anión orgánico o inorgánico.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el catalizador a base de una sal de cobre monovalente está generado in situ por reacción de un compuesto de cobre (II) con un agente reductor, en el que el compuesto de cobre (II) tiene una de las dos fórmulas siguientes (VI ) o (VII)

CuY2 (VI) CuZ (VII) en la que Y es un anión monovalente y Z es un anión divalente.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el anión monovalente Y está seleccionado de un haluro, por ejemplo, cloruro o bromuro, nitrato, perclorato, formiato, acetato, trifluoroacetato, acetilacetonato,

trifluorometanosulfonato y tetrafluoroborato y el anión divalente Z está seleccionado de sulfato, tartrato y carbonato.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el agente reductor está seleccionado del grupo que comprende bisulfito y metabisulfito de sodio, un azúcar reductor, preferiblemente glucosa y fructosa, ácido ascórbico

o una sal del mismo, preferiblemente ascorbato de sodio.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el compuesto de cobre (II) es CuSO4 y el agente reductor es ácido ascórbico.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la relación molar entre el compuesto de cobre (II) y la azida de fórmula (III) está comprendida entre 0, 01% y 2%.

8. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que la cantidad molar entre el agente reductor y 10 los iones racémicos es al menos estequiométrica.

9. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la reacción entre un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo, se lleva a cabo en agua o en una solución acuosa de un disolvente orgánico polar miscible en agua o en un disolvente orgánico polar anhidro.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la reacción entre un compuesto de fórmula (III) y 15 un compuesto de fórmula (IV) , o una sal del mismo, se lleva a cabo en un disolvente orgánico polar anhidro.

11. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 9 ó 10, en el que el disolvente polar orgánico está seleccionado entre dimetilformamida, dimetilacetamida, un nitrilo preferiblemente acetonitrilo, dimetilsulfóxido, un alcohol, preferiblemente un alcanol C1-C5, en particular metanol, etanol, isopropanol o terc-butanol; una cetona C3-C7, preferentemente acetona, metil-etil-cetona o una mezcla de dos o más de dichos disolventes, preferentemente dos o tres.

12. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 10 ó 11, en el que el disolvente orgánico polar es un alcanol C1-C5 o una mezcla de dos o más alcanoles C1-C5.

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el disolvente orgánico polar es metanol o etanol.

14. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 9-13, en el que los compuestos de fórmula (III) y (IV) se

hacen reaccionar en la forma de una solución de los mismos en el disolvente de reacción, en una concentración entre 0, 1 y 10 M, preferiblemente entre 0, 1 y 2 M.