Procedimiento para la preparación de tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

que comprende: A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que cuando X es -CH2- entonces R es -N(isopropilo)2; o cuando X es =CO entonces R es -N(isopropilo)2 u -OR1, en el que R1 es un arilo o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con fenilo; con un agente ácido; o B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) en la que Y es un grupo hidroxilo, un derivado reactivo del mismo elegido de un alquil C1-C6 o aril éter, un alquil C1-C6 o aril-carboxilato, un alquil C1-C6 o aril-sulfonato, un trifluorometanosulfonato, un sulfato, un nitrato, un fosfato, un alquil C1-C6 o aril-fosfonato; o un átomo de halógeno, Z es hidrógeno y X y R son tal como se definieron anteriormente; o Y y Z, tomados juntos, completan un doble enlace, X es =CO y R es -N(isopropilo)2 u -OR1, en el que R1 es tal como se definió anteriormente; con p-cresol y un agente ácido; para obtener, respectivamente, cuando en un compuesto de fórmula (II) o (III) a) X es -CH2- y R es -N(isopropilo)2, un compuesto de fórmula (I) es decir base libre de tolterodina; o cuando b) X es =CO y R es -N(isopropilo)2, un compuesto de fórmula (IV) que mediante reducción produce base libre de tolterodina; o cuando c) X es =CO y R es un grupo -OR1 en el que R1 es tal como se definió anteriormente, un compuesto de fórmula (V) en la que R1 es tal como se definió anteriormente, que se convierte en base libre de tolterodina; y, si se desea, la conversión de base libre de tolterodina en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de tolterodina, es decir N,Ndiisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina, en la forma racémica, así como productos intermedios útiles para su preparación.

La tolterodina, que tiene la fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

15 es un medicamento útil en el tratamiento de la incontinencia urinaria, dado a conocer en el documento EP 325 571.

Antecedentes tecnológicos

Se conocen varios procedimientos para la preparación de tolterodina. Muchos de ellos hacen uso de productos de partida poco disponibles o cuya síntesis requiere varias etapas, de manera que su preparación es problemática. A modo de ejemplo, los documentos US 5922914 y EP 325 571 utilizan el producto intermedio 4-fenil-croman-2-ol. El documento CN 1626504 da a conocer un procedimiento para preparar tolterodina, que comprende tratar éster de alcohol trans-cinámico con p-cresol y entonces acoplar el compuesto obtenido con diisopropilamina. El documento US 5.382.600 da a conocer la preparación de tolterodina haciendo uso de un producto intermedio de 3,3-difenilpropanol, de 3,3-difenil-propionamida o de 3,3-difenil-propilamina. El documento EP 1927585, fecha de prioridad de 5 de agosto de 2005, entre los diversos métodos para preparar tolterodina describe también un método que comprende hacer reaccionar N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina con p-cresol en medio ácido. Por tanto existe la necesidad de un procedimiento alternativo para la preparación de tolterodina racémica, que haga uso de productos de partida que puedan obtenerse o disponibles fácilmente y condiciones operativas muy adecuadas para la producción industrial, reduciendo así los costes.

Sumario de la invención

Sorprendentemente se ha encontrado ahora que un compuesto que tiene la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que X es -CH2- y R es -N(isopropilo)2; o

40 X es C=O y R es -N(isopropilo)2 u -OR1 en el que R1 es un arilo o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con fenilo, que puede prepararse a partir de productos fácilmente disponibles, puede transformarse en tolterodina o productos intermedios útiles para su preparación mediante reacción con un agente ácido. De manera similar, la tolterodina o los mismos productos intermedios anteriores pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III)

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en la que Y es un grupo que puede proporcionar un carbocatión bencílico y Z es hidrógeno o Y y Z, tomados juntos, completan un doble enlace; y X y R son tal como se definieron anteriormente, con p-cresol y un agente ácido.

El procedimiento novedoso para la preparación de tolterodina racémica permite evitar el uso de productos de partida poco disponibles, reactivos y condiciones de reacción problemáticos para la producción industrial. Las principales ventajas del procedimiento de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción.

Descripción detallada de la invención

El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende:

A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

15 en la que cuando X es -CH2- entonces R es -N(isopropilo)2; o cuando X es C=O entonces R es -N(isopropilo)2 u -OR1, en el que R1 es un arilo o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con fenilo; con un agente ácido; o

B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en la que Y es un grupo hidroxilo, un derivado reactivo del mismo elegido de un alquil C1-C6 o aril éter, un alquil C1-C6 o aril-carboxilato, un alquil C1-C6 o aril-sulfonato, un trifluorometanosulfonato, un sulfato, un nitrato, un fosfato, un alquil C1-C6 o aril-fosfonato; o un átomo de halógeno, Z es hidrógeno y X y R son tal como se definieron anteriormente; o Y y Z, tomados juntos, completan un doble enlace, X es =CO y R es -N(isopropilo)2 u -OR1, en el que R1 es tal como se definió anteriormente; con p-cresol y un agente ácido; para obtener, respectivamente, cuando en un compuesto de fórmula (II) o (III) a) X es -CH2- y R es -N(isopropilo)2, un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

es decir base libre de tolterodina; o cuando b) X es C=O y R es -N(isopropilo)2, un compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

que mediante reducción produce base libre de tolterodina; o cuando

c) X es C=O y R es un grupo -OR1 en el que R1 es tal como se definió anteriormente, un compuesto de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en el que R1 es tal como se definió anteriormente, que se convierte en base libre de tolterodina; y, si se desea, convertir la base libre de tolterodina en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Un grupo arilo es por ejemplo fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.

Un grupo alquilo C1-C6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C4, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo. Cuando está sustituido con fenilo, éste es por ejemplo bencilo o feniletilo.

Y, como grupo que puede proporcionar un carbocatión bencílico, es por ejemplo un grupo hidroxilo o un derivado reactivo del mismo, tal como un alquil C1-C6 o aril éter, un alquil C1-C6 o aril-carboxilato, un alquil C1-C6 o arilsulfonato, un trifluorometanosulfonato, un sulfato, un nitrato, un fosfato, un alquil C1-C6 o aril-fosfonato; un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo, flúor o yodo.

Una sal farmacéuticamente aceptable de tolterodina puede ser una sal con un ácido orgánico o inorgánico fisiológicamente aceptable, tal como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fumárico o tartárico.

Un agente ácido es normalmente un ácido de Lewis, preferiblemente un ácido orgánico o mineral o una disolución acuosa del mismo, tal como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, polifosfórico, trifluoroacético, metanosulfónico, etanosulfónico o p-toluenosulfónico; preferiblemente ácidos polifosfórico, sulfúrico, metanosulfónico

o p-toluenosulfónico; en particular ácido polifosfórico o disolución acuosa de ácido sulfúrico a aproximadamente el 60%.

La transposición de un compuesto de fórmula (II) o la variante B) de procedimiento anterior, para obtener, según las alternativas a), b) o c), base libre de tolterodina, un compuesto de fórmula (IV) o de fórmula (V) tal como se definió anteriormente, respectivamente, puede efectuarse opcionalmente en presencia de un disolvente. Un disolvente puede ser un disolvente orgánico, normalmente, un hidrocarburo aromático tal como tolueno o xileno; un disolvente clorado, tal como diclorometano, dicloroetano, tetracloroetileno, clorobenceno o diclorobenceno; o una mezcla de dos o más, preferiblemente dos o tres, de dichos disolventes orgánicos; o una mezcla de uno o dos de los mismos con agua. Un exceso de la propia disolución del agente ácido puede actuar como disolvente. La razón estequiométrica de un compuesto de fórmula (II) o (III) con respecto al agente ácido oscila aproximadamente desde 0,5 hasta 50, de manera preferible aproximadamente desde 1 hasta 5. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila aproximadamente desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente desde 20ºC hasta 30ºC.

La razón estequiométrica entre un compuesto de fórmula (III), tal como se definió anteriormente, y p-cresol es aproximadamente de desde 1:1 hasta 1:2, preferiblemente desde 1:1 hasta aproximadamente 1:1,5.

La reducción de un compuesto de fórmula (IV) para obtener base libre de tolterodina puede llevarse a cabo según métodos conocidos, por ejemplo con un complejo de hidruro metálico, tal como LiAlH3 tal como se da a conocer en el documento EP 325 571.

La conversión de un compuesto de fórmula (V) en base libre de tolterodina puede llevarse a cabo con métodos conocidos, por ejemplo según el documento EP 325 571, mediante un procedimiento que comprende:

a') protección del grupo fenol,

b') reducción de la función éster para dar alcohol primario y su conversión en un grupo saliente; y

c') reacción con diisopropilamina... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende:

A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

10 en la que cuando X es -CH2- entonces R es -N(isopropilo)2; o cuando X es =CO entonces R es -N(isopropilo)2 u -OR1, en el que R1 es un arilo o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con fenilo; con un agente ácido; o

B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en la que Y es un grupo hidroxilo, un derivado reactivo del mismo elegido de un alquil C1-C6 o aril éter, un alquil C1-C6 o aril-carboxilato, un alquil C1-C6 o aril-sulfonato, un trifluorometanosulfonato, un sulfato, un nitrato, un fosfato, un alquil C1-C6 o aril-fosfonato; o un átomo de halógeno, Z es hidrógeno y X y R son tal como se definieron anteriormente; o Y y Z, tomados juntos, completan un doble enlace, X es =CO y R es -N(isopropilo)2 u -OR1, en el que R1 es tal como se definió anteriormente; con p-cresol y un agente ácido; para obtener, respectivamente, cuando en un compuesto de fórmula (II) o (III) a) X es -CH2- y R es -N(isopropilo)2, un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

es decir base libre de tolterodina; o cuando b) X es =CO y R es -N(isopropilo)2, un compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

que mediante reducción produce base libre de tolterodina; o cuando

c) X es =CO y R es un grupo -OR1 en el que R1 es tal como se definió anteriormente, un compuesto de fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es tal como se definió anteriormente, que se convierte en base libre de tolterodina; y, si se desea, la conversión de base libre de tolterodina en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente ácido es un ácido de Lewis.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el ácido de Lewis es un ácido orgánico o mineral.

10 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el ácido se selecciona de ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, polifosfórico, trifluoroacético, metanosulfónico, etanosulfónico y p-toluenosulfónico.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el ácido se selecciona de disolución acuosa de ácido sulfúrico a aproximadamente el 60% y ácido polifosfórico.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la razón estequiométrica de un compuesto de fórmula (II) o (III) con respecto al agente ácido oscila desde 0,5 hasta 50.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la preparación de 20 tolterodina se lleva a cabo según la variante A), alternativa a) según la reivindicación 1.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la razón estequiométrica entre un compuesto de fórmula (III) y p-cresol oscila desde 1:1 hasta 1:2.

25 9. Compuesto de fórmula (II)

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