Procedimiento para la preparación de telmisartán.

Procedimiento para la preparación de telmisartán o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo quecomprende las etapas siguientes

(a) proporcionar una mezcla que comprende un derivado de telmisartán,

un ácido y un disolvente, en el que elderivado de telmisartán es el cianotelmisartán o el carboxamidotelmisartán y el ácido es el H2SO4,

(b) calentar la mezcla obtenida,

(c) convertir opcionalmente el telmisartán en su sal farmacéuticamente aceptable, y

(d) aislar el telmisartán o su sal farmacéuticamente aceptable

Procedimiento para la preparación de telmisartán.

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de telmisartán o de sus sales farmacéuticamente aceptables. También se describe un procedimiento para aislar telmisartán o sus sales farmacéuticamente aceptables. Por otra parte, se da a conocer un procedimiento para la preparación de un producto intermedio de ciano telmisartán También se describe un comprimido farmacéutico multicapa que comprende telmisartán y un diurético, así como el procedimiento para la preparación de un comprimido farmacéutico multicapa.

Antecedentes de la invención El telmisartán con su nombre químico 4'-[ (2-n-propil-4-metil-6- (1-metilbencimidazol-2-il) bencimidazol-1-il)

metil]bifenil-2-carboxílico y la fórmula 1

es un antagonista no peptídico de tipo AT1 del receptor de la angiotensina II útil para el tratamiento de la hipertensión. Puede utilizarse solo o en combinación con otro compuesto farmacéuticamente activo como un diurético como la hidroclorotiazida.

El telmisartán se dio a conocer originalmente en el documento EP 0 502 314 A1 y J. Med. Chem.. 36 (25) , 40404051 (1993) . Sus polimorfos se conocen a partir del documento EP 1 144 386 A1, y J. Pharm. Sci., 89 (11) , 14651479 (2000) .

El documento EP 0 502 314 A1 y J. Med. Chem. 36 (25) , 4040-4051 (1993) dan a conocer un procedimiento para la preparación de telmisartán que comprende la hidrólisis del correspondiente éster terc-butílico intermedio en ácido libre de telmisartán. Sin embargo, el documento WO 2004/087676 da cuenta que tal hidrólisis es difícil de realizar a gran escala industrial. En particular, se dice que el producto final es difícil de filtrar, lavar y aislar.

Por lo tanto, existen varias solicitudes de patente que describen la preparación de telmisartán por hidrólisis de otros productos intermedios de telmisartán. Por ejemplo, el documento WO 2004/087676 describe la hidrólisis de un compuesto con el nombre químico 4'- ( (1, 7'-dimetil-2'-propil-1H, 3'H-2, 5'-bibenzo[d]imidazol-3'-il) -metil) bifenil-2carbonitrilo y que presenta la fórmula 2

que se denomina en adelante, cianotelmisartán. En particular, la hidrólisis de cianotelmisartán se lleva a cabo a temperaturas elevadas utilizando condiciones alcalinas fuertes. Además, el documento CN 1412183 da a conocer la hidrólisis de cianotelmisartán.

El documento US 2006/0264491 A1 da a conocer la hidrólisis de 4'- ( (1, 7'-dimetil-2'-propil-1H, 3'H-2, 5'bibenzo[d]imidazol-3'-il) metil) bifenil-2-carboxamida que presenta la fórmula 3

que en adelante se denomina, carboxamidotelmisartán. La hidrólisis se efectúa con una base en un disolvente orgánico.

Independientemente de los procedimientos de preparación expuestos anteriormente, todavía existe necesidad de una síntesis eficiente de telmisartán y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de telmisartán, procedimiento que es adecuado para preparar telmisartán, en particular, a escala industrial, con alta calidad y alto rendimiento utilizando condiciones de reacción suaves de manera ecológica así como rentable y de poca duración evitando equipos especializados costosos y condiciones de producción rigurosas. Este objetivo se consigue inesperadamente mediante los procedimientos para la preparación de telmisartán descritos en la presente memoria a continuación.

El telmisartán se puede encontrar en el mercado, en particular, en su forma de ácido libre, que es poco soluble en medios neutros o ácidos. Por lo tanto, el telmisartán se formula por lo general junto con un agente básico o en forma de una sal básica para mejorar la solubilidad.

Diuréticos tales como amilorida, clorotalidona, furosemida, hidroclorotiazida, indapamida o piretanida son agentes terapéuticos que también se pueden utilizar en el tratamiento de la hipertensión. También se conoce la utilización de combinaciones de antagonistas del receptor de angiotensina II y de diuréticos en el tratamiento de la hipertensión con el fin de conseguir un efecto sinérgico. En general es deseable para dichas formulaciones de combinación que el diurético se disuelva más rápidamente que el antagonista del receptor de angiotensina II.

La hidroclorotiazida (HCTZ) , cuya denominación química es 6-cloro-1, 1-dioxo-3, 4-dihidro-2H-1, 2, 4-benzotiadiazina7-sulfonamida, es un diurético que es estable en medios neutro y ácidos relativamente débiles, pero poco estable en medios alcalinos. En particular, HCTZ es incompatible con los agentes básicos que se utilizan comúnmente junto con la forma de ácido libre de telmisartán. Esta incompatibilidad es problemática cuando se trata de formulaciones de combinación de telmisartán y un diurético básico débil tal como HCTZ.

Se han perseguido diferentes estrategias con objeto de abordar el problema de incompatibilidad. Una estrategia clásica consiste en recubrir las partículas diuréticas con polímeros solubles en agua tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polividona. Sin embargo, se ha encontrado que esta medida no protege suficientemente el diurético de la degradación cuando se formula junto con telmisartán en forma de comprimido. Por otra parte, el recubrimiento polimérico por lo general da como resultado una velocidad de disolución reducida del diurético.

El documento WO 2003/059327 A1 da a conocer un comprimido bicapa que comprende una primera capa del comprimido que contiene telmisartán en una matriz de comprimido de disolución y una segunda capa del comprimido que contiene un diurético en una matriz de comprimido de disgregración. Los documentos WO 2004/028505 A1, WO 2004/096215 A1, WO 2006/063737 A1 y WO 2007/060170 A2 describen más formas de realización de comprimidos con dos capas. La capa que contiene telmisartán se basa en una composición que se prepara generalmente mediante secado por pulverización o granulación en lecho fluido. La capa que contiene el diurético se basa en una composición que se prepara especialmente por granulación en húmedo de un diurético con los constituyentes de una matriz de comprimido que se desintegra. Entre estos constituyentes están numerosos excipientes de la especialidad tales como aglutinantes en seco, aglutinantes de granulación en húmedo y disgregantes.

El documento WO 2007/144175 A2 da a conocer una composición farmacéutica que comprende primeras unidades en forma de gránulos, bolitas o núcleos de comprimido que comprende telmisartán y segundas unidades en forma de gránulos, bolitas o núcleos de comprimidos que comprenden HCTZ. Las primera y segunda unidades se pueden comprimir en comprimidos junto con un excipiente adecuado de modo que las unidades están sustancialmente distribuidas de manera uniforme en todos los comprimidos. Las primera y segunda unidades están opcionalmente recubiertas. En particular, se contempla un revestimiento de separación de las primeras unidades. Además, debe incorporarse polividona en la parte que contiene HCTZ de la composición para conseguir mejor estabilidad.

En las composiciones farmacéuticas de la técnica anterior, las formulaciones complejas del antagonista del receptor de la angiotensina II y el diurético son necesarios para abordar la incompatibilidad de los agentes activos y estabilizar las composiciones. Estas formulaciones complejas requieren la utilización de cantidades sustanciales de excipientes costosos de la especialidad. Por otra parte, la preparación de estas formulaciones conlleva etapas complejas y costosas de tratamiento tales como granulación en húmedo.

Por lo tanto, es deseable proporcionar un comprimido farmacéutico multicapa que comprende telmisartán y un diurético en una forma farmacéutica fija evitando los inconvenientes anteriormente expuestos y que no sólo presenta alta estabilidad física y química, así como un perfil de disolución apropiado y biodisponibilidad, pero que también puede prepararse a partir de excipientes de bajo costo y puede fabricarse utilizando un procedimiento sencillo y económico.

Este objetivo se consigue inesperadamente mediante el comprimido farmacéutico multicapa descrito en la presente memoria a continuación. También se da a conocer un procedimiento para la preparación de un comprimido farmacéutico multicapa que comprende telmisartán y un diurético.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de telmisartán y sus sales farmacéuticamente aceptables que comprende las etapas siguientes:

(a) proporcionar una mezcla que comprende un derivado de telmisartán, un ácido... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de telmisartán o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas siguientes 5

(a) proporcionar una mezcla que comprende un derivado de telmisartán, un ácido y un disolvente, en el que el derivado de telmisartán es el cianotelmisartán o el carboxamidotelmisartán y el ácido es el H2SO4,

(b) calentar la mezcla obtenida,

(c) convertir opcionalmente el telmisartán en su sal farmacéuticamente aceptable, y

(d) aislar el telmisartán o su sal farmacéuticamente aceptable.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la concentración del derivado de telmisartán en la mezcla de la etapa (a) es superior a 1 mol/l, preferentemente superior a 1, 5 moles/l, más preferentemente superior a 1, 8 moles/l, tal como 2 moles/l.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que la concentración del ácido en la mezcla de la etapa (a) es superior a 3 moles/l, preferentemente superior a 6 moles/l.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que en la etapa (a) la relación molar entre el ácido y el derivado de telmisartán está comprendida entre 2 y 12, más preferentemente entre 3 y 8, y todavía más preferentemente entre 4 y 6.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por DMSO, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, alcoholes, agua y mezclas de los mismos.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el disolvente comprende más de 90% vol., preferentemente más de 93% vol., más preferentemente más de 95% vol. e incluso más preferentemente más de 97% vol. de agua.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el disolvente es el agua. 35

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que en la etapa (b) la mezcla se calienta a una temperatura entre 80 y 150°C, preferentemente e ntre 100 y 140°C, más preferentemente entre 115 y 1 30°C.

9. Procedimiento para la preparación de telmisartán, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas siguientes (a') proporcionar una mezcla que comprende un derivado de telmisartán, un ácido y un disolvente, en el que el derivado de telmisartán es el cianotelmisartán o el carboxamidotelmisartán y el ácido es el H2SO4,

(a") calentar la mezcla obtenida, (a''') enfriar la mezcla obtenida,

(b) ajustar el pH,

(c) extraer el telmisartán con un primer disolvente orgánico,

(d) eliminar el primer disolvente orgánico, 55 (e) cristalizar el telmisartán a partir de un segundo disolvente orgánico, y

(f) opcionalmente convertir el telmisartán en sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la etapa (a') se lleva a cabo según la etapa (a) del procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7.

11. Procedimiento según la reivindicación 9 o 10, en el que la etapa (a'') se lleva a cabo según la etapa (b) del procedimiento según la reivindicación 8.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que en la etapa (b) el pH se ajusta de 4 a 7, preferentemente de 4, 5 a 6, más preferentemente de 5 a 5, 5.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el pH se ajusta añadiendo una solución acuosa de bases minerales, ácidos minerales, amoníaco o bases orgánicas, y preferentemente añadiendo una solución acuosa de NaOH o KOH.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que el primer disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por un éster, un éter, tolueno, un disolvente orgánico halogenado y mezclas de los mismos, y preferentemente es el diclorometano.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en el que el segundo disolvente orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por un alcohol, un éster, una cetona, un éter, un nitrilo y mezclas de los mismos, y preferentemente es la acetona.