Radioprotectores.

Un compuesto de fórmula (Ia):**Fórmula**

en la que

X es NCH3;

Y y Z se seleccionan entre N o CH;

R3 es N(R)2 o NHR en el que R es un alquilo de C1 a C30;

R1 es un alquilo de C1 a C30, un alquenilo de C2 a C30 u -OR, en el que R es un alquilo de C1 a C30;

R5, R7 y R10 se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo C1 a C30, alquenilo C2 a C30 y -OR en el que R es alquilo C1 a C30; y

R2, R4, R6, R8, R9 y R11 son hidrógeno;

o una sal y/o tautómero del mismo.

Radioprotectores

La invención se refiere a radioprotectores, procesos para su preparación y su uso en terapia, particularmente en radioterapia del cáncer en los que se pueden utilizar para proteger materiales biológicos del daño por radiación.

En general se acepta que el ADN es la diana crucial de los efectos citotóxicos de la radiación ionizante. Hay pruebas considerables que apoyan la idea de que las rupturas del ADN bicatenario (ds) son particularmente importantes. El daño del ADN resulta de la ionización directa en la molécula de ADN (efecto directo) y por los efectos indirectos mediados por los productos de radiólisis del agua. Se cree que los radicales de carbono centrados en el resto de desoxirribosa del ADN son los precursores de las rupturas de cadena.

El tratamiento de tumores con radiación Ionizante (denominado a partir de aquí "radioterapia del cáncer") se utiliza extensamente en la terapia del cáncer. La meta de tal tratamiento es la destrucción de las células tumorales y la inhibición del crecimiento de las células tumorales presumiblemente por medio del daño al ADN, mientras que se minimiza el daño a las células y tejidos no tumorales. El daño a las células no tumorales a menudo limita la efectividad de la radioterapia de ciertos tumores, como se ejemplifica por los tumores cerebrales y los tumores de la cavidad abdominal.

La radioterapia del cáncer es una actividad muy significativa de salud pública. Dada la incidencia de cáncer en la población y la evaluación internacional de que más del 50 % de los pacientes con cáncer se benefician de la inclusión de la radioterapia en su tratamiento, es probable que más del 10 % de la población experimente radioterapia del cáncer durante su vida.

La consideración dominante en la prescripción de dosis de radiación en la radioterapia del cáncer es la evaluación de la tolerancia de la mayoría de los órganos/tejidos normales radiosensibles en el campo del tratamiento. Esta evaluación, junto con la dosis de radiación prevista para erradicar un tumor determina si la estrategia de tratamiento se implanta para la cura o será paliativa. En muchos casos, las dosis tolerables máximas son insuficientes para erradicar el tumor. Este dilema se plasma en el concepto de relación terapéutica, que representa la relación de probabilidades del control del tumor frente a morbilidad del tejido normal. Las estrategias para mejorar la relación terapéutica incluyen:

(a) optimizar la dirección física de la radiación al tumor,

(b) fraccionar la dosis de radiación; y

(c) el uso de radlomodlflcadores.

La mejora del suministro físico de la radiación ha tenido un impacto considerable en la práctica de radioterapia. Por ejemplo, el aumento de la energía de los fotones de rayos x desde varios cientos de kilovoltios hasta los haces de megavoltaje actual hace posible que la zona de radiación máxima se fije a profundidades de varios centímetros, mientras que con las máquinas más antiguas, la dosis máxima estaba cerca de la superficie cutánea. Existen varias estrategias más sofisticadas para "ajustar a medida" los haces de tratamiento en varios estadios de desarrollo e implementación. La braquiterapia, el uso de fuentes radioactivas implantadas en lugar de haces externos, es una estrategia más para mejorar la distribución física de la dosis.

Casi sin excepción, la radioterapia de haz externo curativa Implica el fraccionamiento de la dosis de radiación. Un ejemplo de una programación convencional sería un total de 50 Grays administrada en dos fracciones de 25 Grays. Como las células tienen la capacidad para reparar el daño de la radiación entre las fracciones, el tratamiento fraccionado da como resultado mucha menos muerte celular que una sola dosis de 50 Grays. Aunque las células normales tienen una capacidad de reparación mayor que las células tumorales, el efecto "moderado" del fraccionamiento es más marcado en los tejidos normales. En resumen, el fraccionamiento mejora la relación terapéutica.

La exploración de radlomodificadores tales como radioprotectores y radiosensibilizadores se ha enfocado en los sensibilizadores de células hipóxlcas tales como el metronldazol y misonidazol. Los radioprotectores han recibido mucha menos atención que los radiosensibilizadores a nivel clínico. La era nuclear ha generado un esfuerzo considerable en el desarrollo de radioprotectores, se sintetizaron y ensayaron más de 4000 productos en el Walter Reed Army Instltute of Research en los Estados Unidos de América en los años 60. Con la excepción de un compuesto conocido como WR2727 ninguno de los compuestos era útil en el contexto militar o industrial (es decir, en la protección contra Irradiación corporal total) o para la radioterapia del cáncer.

Es importante señalar la interacción entre estas tres estrategias para mejorar la relación terapéutica. Una combinación de dirección física, fraccionamiento y radlomodificadores mejorados podría transformar el propósito en algunas situaciones de radioterapia de paliativo a curativo. Para las programaciones curativas, la aplicación satisfactoria de radlomodificadores relajaría la necesidad de fraccionamiento y por lo tanto se reducirían los costes totales del tratamiento, que a largo plazo son proporcionales al número de fracciones de tratamiento por paciente.

Un papel particularmente importante de los radloprotectores ha surgido del reciente reconocimiento de que la repoblación acelerada de las células tumorales durante la radioterapia puede comprometer la eficacia del tratamiento. Las principales consecuencias de esto son las siguientes:

(i) El desarrollo de programaciones de tratamiento acelerado para reducir el tiempo total de tratamiento con radioterapia. En tales programaciones aceleradas, las reacciones agudas son un problema particular, por ejemplo, la mucositis oral aguda en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello indican una clara necesidad de radioprotectores.

(¡i) El reconocimiento de que la interrupción del tratamiento con radioterapia debido a las reacciones del tejido normal reducirá la probabilidad del control del tumor. El uso de radioprotectores para evitar la interrupción del tratamiento inducida por toxicidad sería claramente beneficioso.

Las propiedades radioprotectoras del ligando Hoechst 33342 del grupo minoritario de unión al ADN se describieron por primera vez por Smith, P.J. y Anderson, C.O.1, que utilizaron ensayos de supervivencia clonogénica de células cultivadas irradiadas. Young, S.D. y Hill, R.P.2 comunicaron efectos similares en células cultivadas, pero extendían sus estudios a experimentos in vivo. Concluyeron que la falta de radioprotección en sus experimentos in vivo se debía a que se suministraban niveles insuficientes de Hoechst 33342 a las células diana después de la inyección intravenosa. Los hallazgos de Hill y Young resaltan una importante necesidad de radioprotectores eficaces, concretamente potentes. Si el radioprotector es más potente, entonces es más probable que se consigan las concentraciones necesarias en una situación in vivo.

Hay otro aspecto a considerar aparte de la potencia. La concentración necesaria para la radioprotección debe ser no tóxica independientemente de la potencia del radioprotector. Si el radioprotector se suministra por vía sistémica, entonces este requisito de falta de toxicidad incluye no solo las células y tejidos a proteger de la radiación, sino que se extiende a la toxicidad del sujeto como un todo. En el caso del Hoechst 33342, su toxicidad limita la extensión a la que es útil como radioprotector.

También hay un problema conceptual sustancial en el uso de radioprotectores en la radioterapia del cáncer. En un intento para disminuir el efecto de la radiación en los tejidos normales por la aplicación de radioprotectores, existe el temor de que algunos radioprotectores alcancen el tumor, comprometiendo de esta manera la muerte de células tumorales. Los radioprotectores existentes, por ejemplo WR2727, son moléculas relativamente pequeñas, que se pueden difundir que no se unen con avidez a componentes tisulares y por lo tanto pueden penetrar eficazmente a través de las capas celulares, de forma que pueden alcanzar el tumor por medio de la circulación.

Existe una necesidad de radioprotectores que tengan una penetración limitada a través de las capas celulares. Tal propiedad capacita a los radioprotectores para que se puedan aplicar local o tópicamente en los tejidos normales radiosensibles críticos de la vecindad del tumor. La penetración limitada restringe la extensión a la que el radioprotector alcanza el lecho capilar y es captado en la circulación alcanzando de esta manera el tumor por suministro sistémico... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (la):

en la que X es NCH3;

Y y Z se seleccionan entre N o CH;

R3 es N(R)2 o NHR en el que R es un alquilo de Ci a C3o;

Ri es un alquilo de Ci a C30, un alquenilo de C2 a C» u -OR, en el que R es un alquilo de Ci a C3o;

Rs, R7 y R10 se seleccionan de entre hidrógeno, alquilo C1 a C30, alquenilo C2 a C30 y -OR en el que R es alquilo C1 a C30; y

R2, R4, R6, Rs, R9 y R11 son hidrógeno; o una sal y/o tautómero del mismo.

2. Un Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es Orto metll para NN dimetilamino Hoechst, que tiene la fórmula:

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en radioterapia del cáncer para minimizar el daño a las células y tejidos no tumorales, en el que el lugar de un tumor se somete a una fuente de radiación ionizante.

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en la protección de un sujeto humano o animal del daño por radiación resultante de la exposición a la radiación ionizante.