PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE COMPUESTOS DE PIRIDIN-METILSULFINILO.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
o una sal del mismo, en forma de un único enantiómero (R) o (S) o como una mezcla de los mismos,
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07117670.
Solicitante: DIPHARMA FRANCIS S.R.L..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIA BISSONE, 5,20021 BARANZATE (MI).
Inventor/es: RAZZETTI, GABRIELE, MANTEGAZZA, SIMONE, ALLEGRINI, PIETRO, BOLOGNA,ALBERTO, LUCCHINI,VITTORIO, RASPARINI,MARCELLO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 1 de Octubre de 2007.
Fecha Concesión Europea: 3 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento de preparación de compuestos de piridin-metilsulfinilo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de piridin-metilsulfinilo útiles en terapia.
Antecedentes tecnológicos
Los compuestos de piridin-metilsulfinilo actúan como inhibidores de bombas de protones y son usados en el tratamiento de patologías relacionadas con un aumento de la secreción gástrica. Ejemplos de estos compuestos, conocidos como "prazoles", son omeprazol, esomepraol, patoprazol, rabeprazol, lansoprazol, tenatoprazol e hidroximeprazol.
La síntesis de estos compuestos se lleva a cabo sustancialmente siguiendo el esquema indicado a continuación, en el que R1-R7 y Q son, por ejemplo, como se definen en la presente memoria descriptiva.
Es evidente que esta síntesis requiere un cierto número de etapas complejas.
El documento WO 98/40378 desvela la síntesis de "prazoles" mediante reducción de los respectivos N-óxidos. Los agentes reductores ilustrados para llevar a cabo esta reacción son peligrosos de manejar (por ejemplo, Ni-Raney), a veces incompatibles con el sustrato que va a ser reducido (por ejemplo, Ni-Raney/H2 o Ru/H2), o difícilmente disponibles en el mercado (por ejemplo, bis-tiomorfolina) y caros. Además de ello, la síntesis del N-óxido intermedio descrita en ese documento incluye un procedimiento complejo y que requiere tiempo. Esto hace que el procedimiento sea incompatible con los requisitos para la producción industrial y pone de manifiesto la necesidad de procedimientos sintéticos mejorados.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de piridin-metilsulfinilo que tienen la fórmula (I) descrita en la presente memoria descriptiva, que supera los problemas técnicos anteriormente mencionados y proporciona dichos compuestos y sus sales con un grado de pureza igual o mayor a 99,5%.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en forma de un único enantiómero (R) o (S) o una mezcla de los mismos,
en la cual
Q es =CR8- o =N-;
cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi; alquiltio (C1-C6); alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi (C1-C6); fenil-alquilo(C1-C6); fenil-alcoxi (C1-C6) y -N(RaRb) en que cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) o Ra y Rb, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado; y cada uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi; alquiltio(C1-C6); alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno, alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo y oxazol-2-ilo;
que comprende la reacción de reducción de un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo en forma de un enantiómero individual (R) o (S) o en forma de una mezcla enantiómera de los mismos,
en la que Q y R1-R7 son como se definieron anteriormente;
con un cloruro de ácido sulfónico, en presencia de un agente básico y, si es necesario, en un disolvente aprótico orgánico; y, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y, si es el caso, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo o viceversa.
En cada uno de R1-R8, independientemente, un átomo de halógeno puede ser, por ejemplo, flúor, cloro o bromo.
Un grupo o resto alquilo en uno de los sustituyentes R1-R8 es preferentemente un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o terc-butilo, más preferentemente metilo, etilo o propilo.
Un grupo alquilo (C1-C6) sustituido con hidroxi es preferentemente un grupo (C1-C4) sustituido con uno o dos grupos hidroxi, en particular -CH2OH.
Un grupo alcoxi (C1-C6) sustituido con halo es preferentemente un grupo alcoxi (C1-C4) sustituido con uno, dos o tres átomos de halógenos como se definieron anteriormente, más preferentemente dos o tres átomos de flúor, en particular -OCHF2 o -OCH2CHF3.
Un grupo alcoxi (C1-C6) sustituido con alcoxi (C1-C6) es normalmente un grupo alcoxi (C1-C4) sustituido con alcoxi (C1-C4), preferentemente alcoxi C1-C3-OCH3, en particular -OR-(CH2)3-OCH3.
Un grupo -N(RaRb) es preferentemente un grupo amino, metilamino, etilamino, propilamino o dimetilamino. Cuando Ra y Rb, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado, éste puede ser un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional. Ejemplos de dicho grupo son pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que:
Q es =CH- o =N-;
R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C4) o halógeno;
R4 es alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4);
R6 es hidrógeno o alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con halógeno;
R7 es hidrógeno o alcoxi (C1-C4); y
R1 y R5 son hidrógeno.
Ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) son:
y sus sales.
Un cloruro de ácido sulfónico es, por ejemplo, cloruro de alquilsulfonilo (C1-C6), un cloruro de aril-alquil (C1-C6)-sulfonilo opcionalmente sustituido o un cloruro de arilsulfonilo opcionalmente sustituido.
Un cloruro de alquilsufonilo (C1-C6), que puede ser lineal o ramificado, es preferentemente un cloruro de alquilsulfonilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, más preferentemente cloruro de metilsulfonilo, cloruro de etilsulfonilo, cloruro de butilsulfonilo, en particular cloruro...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en forma de un único enantiómero (R) o (S) o como una mezcla de los mismos,
en la cual
Q es =CR8- o =N-;
cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi; alquiltio (C1-C6); alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi (C1-C6); fenil-alquilo (C1-C6); fenil-alcoxi (C1-C6) y -N(RaRb) en que cada uno de Ra y Rb es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6) o Ra y Rb, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocícliclo saturado; y cada uno de R5, R6, R7 y R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi; alquiltio (C1-C6); alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con halógeno, alquil (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo y oxazol-2-ilo;
que comprende la reacción de reducción de un compuesto de fórmula (II), o una sal del mismo, en forma de un enantiómero individual (R) o (S) o en forma de una mezcla enantiómera de los mismos,
en la que Q y R1-R7 son como se definieron anteriormente;
con un cloruro de ácido sulfónico, en presencia de un agente básico y, si es necesario, en un disolvente aprótico orgánico; y, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y, si es el caso, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo o viceversa.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que un cloruro de ácido sulfónico se selecciona entre un cloruro de alquilsulfonilo (C1-C6), un cloruro de aril-alquil (C1-C6)-sulfonilo y un cloruro de arilsulfonilo.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que un cloruro de ácido sulfónico es un cloruro de alquilsulfonilo (C1-C4).
4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente básico es un hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo; una amina orgánica terciara, una amina secundaria cíclica, una amina terciaria cíclica o una diamina.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el agente básico es trietilamina o etildiisopropilamina.
6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la relación estequiométrica de un compuesto (II), o una sal del mismo respecto, al cloruro de ácido sulfónico varía aproximadamente en el intervalo de 1,0 a 6,0.
Patentes similares o relacionadas:
Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]
Compuestos de heteroaril carboxamida como inhibidores de RIPK2, del 29 de Julio de 2020, de BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: X es N y Y es CH; o X es CH y Y es N; […]
Compuestos de alquinilbenceno heterocíclicos, y composiciones médicas y usos de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de Guangzhou Healthquest Pharma Co., Ltd: Un compuesto de alquinilbenceno heterocíclico que tiene la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo, **(Ver […]
Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]
Ureas cíclicas como inhibidores de ROCK, del 22 de Julio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable […]
Formas sólidas de un compuesto modulador de quinasas, del 22 de Julio de 2020, de PLEXXIKON, INC: Una forma cristalina del Compuesto I: **(Ver fórmula)** que es la Forma C del Compuesto I caracterizado por un difractograma de rayos […]
Derivado heteroarilo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de preparación del mismo y composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades asociadas con PI3 quinasas, que contiene el mismo como principio activo, del 22 de Julio de 2020, de KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY: Un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la fórmula […]
Procedimiento de preparación de la forma A de grapiprant, del 22 de Julio de 2020, de Aratana Therapeutics Inc: Un procedimiento de preparación de una Forma A cristalina sustancialmente pura de grapiprant, comprendiendo el procedimiento: i. poner en contacto grapiprant a temperatura […]