Compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II), como enantiómero (S) individual,

o una sal del mismo, en las que R es un grupo amino protegido en forma de un grupo acilamino, carbamoílo, arilmetilamino, ftalimido o sililamino; R1 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con fenilo; y el asterisco * indica el átomo de carbono estereogénico

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a productos intermedios novedosos útiles en la preparación de pramipexol o (S)-2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol y un método novedoso para su preparación. 5

ANTECEDENTES TECNOLÓGICOS

Pramipexol, de fórmula (A)

es un agonista dopaminérgico, conocido a partir del documento US 4.843.086, usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en forma de diclorhidrato monohidratado. 10

El documento US 2002/0103240 da a conocer entre otras cosas un método para la resolución o el enriquecimiento de (R,S)-2-amino-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol en los enantiómeros (R) o (S) individuales, en particular en el enantiómero (S). La misma solicitud ilustra en detalle las vías sintéticas conocidas para la preparación de pramipexol, en particular las descritas en los documentos US 4.886.812, EP 186087, EP 207696 y J. Med. Chem. 30. 494 (1987). A partir de lo que se notifica resulta evidente que las rutas sintéticas disponibles hasta ahora emplean etapas sintéticas 15 que no cumplen los requisitos para la producción de pramipexol a escala industrial. Por tanto, existe la necesidad de un procedimiento mejorado, que sea más sencillo, más fácil de realizar y cumpla los requisitos para la producción industrial de pramipexol.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Ahora se ha encontrado un procedimiento para la preparación de pramipexol, que emplea productos intermedios 20 novedosos y cumple los requisitos para la producción en cantidades industriales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), como enantiómero (S), o una sal del mismo,

en la que R es un grupo amino protegido; y el asterisco * indica el átomo de carbono estereogénico. 25

Una sal de un compuesto de fórmula (I) puede ser una sal con bases o ácidos, orgánicos o inorgánicos. Ejemplos preferidos de sales con bases son aquellos con bases inorgánicas, tales como sales de sodio, litio o potasio, o sales con aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como sales de N-metil-, N,N-dimetil- y trietil-amonio, sales de bencilamonio, -metilbencilamina, N-metil-D-glucamina, cinconidina o cinconina. Ejemplos preferidos de sales con ácidos son aquellos con ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, oxálico o metanosulfónico, preferiblemente con un ácido 30 ópticamente activo, tal como ácido tartárico o alcanforsulfónico.

Preferiblemente un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, está en forma del enantiómero (S) individual, normalmente con una pureza enantiomérica de al menos aproximadamente el 96%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 99%.

Ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula (I) son: 35

• ácido (S)-2-acetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-carboxílico;

• ácido (S)-2-propionilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-carboxílico.

Un compuesto de fórmula (I), tal como se definió anteriormente, puede obtenerse con un procedimiento que comprende la hidrólisis de un éster de fórmula (II) o una sal del mismo, o bien como una mezcla de enantiómeros (R,S) o bien como enantiómero (S) individual 40

en la que R1 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con fenilo; y el asterisco * y R tienen los significados definidos anteriormente;

y, si es necesario, la resolución de la mezcla de enantiómeros (R,S) del compuesto de fórmula (I) para dar el enantiómero (S) individual. 5

R1 es preferiblemente un grupo alquilo C1-C4, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo, en particular etilo o propilo; o bencilo o feniletilo.

Una sal de un compuesto de fórmula (II) es por ejemplo una sal con un ácido mineral, preferiblemente un hidrácido, en particular ácido clorhídrico o bromhídrico, o un ácido orgánico, tal como ácido acético, oxálico o metanosulfónico, preferiblemente un ácido ópticamente activo, tal como ácido tartárico o alcanforsulfónico. 10

Según la presente invención, un grupo amino protegido R es un grupo amino protegido en forma de un grupo acilamino, carbamoílo, arilmetilamino, ftalimido o sililamino.

En un grupo acilamino, acilo es por ejemplo formilo o alquilo C1-C6-CO-, preferiblemente acetilo, propionilo o pivaloílo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, tales como cloro, flúor, bromo o yodo.

En un grupo carbamoílo, el grupo amino está unido, por ejemplo, a un grupo alcoxi-carbonilo C1-C6, en el que el residuo 15 alquilo es lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con fenilo. El residuo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con fenilo, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, bencilo o feniletilo, en particular terc-butilo.

En un grupo arilmetilamino, por ejemplo un grupo mono, di o particularmente tri-arilmetilamino, el resto arilo es preferiblemente un grupo fenilo. Dicho grupo es por ejemplo bencil-, difenilmetil- o tritil-amino; más particularmente un 20 grupo 1-metil-1-fenil-etilamino.

Un grupo sililamino es por ejemplo un grupo trimetilsililamino o terc-butil-dimetilsililamino.

Un grupo amino protegido R es preferiblemente un grupo amino protegido tal como un grupo acilamino o arilmetilamino, en particular acilamino, en el que acilo es formilo, acetilo, propionilo o pivaloílo, estando los tres últimos opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 átomos de halógeno; tales como cloro, flúor, bromo o yodo. Más preferiblemente el grupo R es 25 acetilamino, propionilamino o pivaloilamino.

La hidrólisis de un compuesto de fórmula (II) puede llevarse a cabo mediante reacción con un hidróxido alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o potasio, en cantidades de desde aproximadamente 1 hasta 4 equivalentes, preferiblemente desde 1,5 hasta 2,5 equivalentes, en un disolvente prótico polar, por ejemplo agua o alcanoles C1-C4, en particular metanol, etanol, i-propanol o mezclas de los mismos; a una temperatura que oscila desde aproximadamente 0ºC hasta 30 el reflujo del disolvente, preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta 50ºC, en particular a aproximadamente 20ºC.

Según la invención, una mezcla de enantiómeros (R,S) puede contener los dos enantiómeros individuales en cualquier razón de uno con respecto al otro. La pureza enantiomérica se expresa generalmente como “exceso enantiomérico” y se define para el enantiómero (S) como (S-R)/(R+S)x100 en el que S y R son respectivamente las cantidades de los enantiómeros (S) y (R). Según la invención, la expresión enantiómero (S) individual significa que la pureza 35 enantiomérica es habitualmente de al menos aproximadamente el 96%, preferiblemente de al menos aproximadamente el 99%.

La resolución de la mezcla de enantiómeros (R,S) de un compuesto de fórmula (I) en el enantiómero (S) individual puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas de un compuesto de fórmula (I) obtenido mediante reacción con bases o ácidos enantioméricamente puros, ópticamente activos. Un 40 ejemplo es la reacción del compuesto de fórmula (I) con una amina alifática o aromática enantioméricamente pura, por ejemplo -metilbencilamina, N-metil-D-glucamina, cinconidina y cinconina; o con un ácido enantioméricamente puro, por ejemplo ácido tartárico o ácido alcanforsulfónico, en un disolvente que puede fomentar la formación de la sal y la posterior precipitación del diastereómero deseado. Ejemplos de dichos disolventes son alcanoles C1-C4, tales como metanol, etanol e i-propanol; cetonas, tales como acetona; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; ésteres de 45 alquilo, tales como acetato de etilo; amidas, tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; dimetilsulfóxido; o mezclas de los mismos o mezclas de uno o más de ellos con agua. La temperatura puede oscilar desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Alternativamente, la resolución puede llevarse a cabo por medio de cromatografía preparativa usando una fase estacionaria quiral, ópticamente activa, incluyendo la tecnología de “lecho móvil simulado”... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II), como enantiómero (S) individual, o una sal del mismo,

en las que R es un grupo amino protegido en forma de un grupo acilamino, carbamoílo, arilmetilamino, ftalimido o sililamino; R1 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con fenilo; y el asterisco * indica el átomo de 5 carbono estereogénico.

2. Compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, según la reivindicación 1, que es:

ácido (S)-2-acetilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-carboxílico; o

ácido (S)-2-propionilamino-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-6-carboxílico.

3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, con una pureza enantiomérica de al menos el 96%. 10

4. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, según la reivindicación 1, para la preparación de pramipexol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un procedimiento que comprende la alquilación de un compuesto de fórmula (VII) como enantiómero (S) individual

en la que Ra es un grupo amino protegido o libre, R3 es hidrógeno o un grupo R4-O-CO-, en el que R4 es alquilo C1-C4 15 lineal o ramificado y el asterisco * tiene el mismo significado que en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (VIII)

en la que Ra, R3 y el asterisco * son tal como se definió anteriormente, y, si es necesario, la eliminación del grupo protector de amino primario y/o del grupo R4-O-CO- a partir del grupo amino secundario y, si se desea, su conversión a 20 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque:

a) un compuesto de fórmula (VII), en la que Ra es un grupo amino protegido y R3 es tal como se definió anteriormente, como enantiómero (S) individual, se prepara mediante transposición de un compuesto de fórmula (I), como enantiómero (S) individual, mediante formación de isocianato, y posterior adición de un disolvente nucleófilo o posterior extinción en agua en presencia de un agente ácido; o 25

b) un compuesto de fórmula (VII), en la que Ra es un grupo amino libre y R3 es hidrógeno, como enantiómero (S) individual, se prepara mediante transposición de un compuesto de fórmula (I), como enantiómero (S) individual, mediante formación de isocianato, y posterior adición de agua, para obtener un compuesto de fórmula (Ie)

en la que R' tiene el mismo significado que R definido en la reivindicación 1, y posterior hidrólisis. 30

5. Uso según la reivindicación 4, variante a), en el que la extinción en agua en presencia de un agente ácido proporciona un compuesto de fórmula (VII), según se define en la reivindicación 4, en la que R3 es hidrógeno.

6. Uso según la reivindicación 4, variante a), en el que el disolvente nucleófilo es un alcanol C1-C4, para obtener un compuesto de fórmula (VII), según se define en la reivindicación 4, en la que R3 es un grupo R4-O-CO-, en el que R4 es según se define en la reivindicación 4.

7. Uso según la reivindicación 4, variante a), en el que la reacción de transposición se lleva a cabo según Curtius en un disolvente nucleófilo, mediante formación de un compuesto de fórmula (Ia) 5

en la que Y es N3

y de un compuesto de fórmula (Id)

en la que R5 es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, sin recuperación de los productos intermedios. 10

8. Uso según la reivindicación 4, en el que la transposición tiene lugar mediante formación de un isocianato de fórmula (Ic)

en la que R es un amino protegido, y posterior adición de un disolvente nucleófilo o posterior extinción en agua en presencia de un agente ácido. 15

9. Compuesto de fórmula (Ia), (Ic) o (Ie), como enantiómero (S) individual,

en las que Y es NHOCOR4, N3 o NH2, en el que R4 es alquilo C1-C4 lineal o ramificado y R es un grupo amino protegido en forma de un grupo acilamino, carbamoílo, arilmetilamino, ftalimido o sililamino. 20