Procedimiento de preparación de sitagliptina.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I) o cualquiera de sussales,

en forma anhidra o hidratada, como una mezcla de enantiómeros o como un enantiómero (R) o (S) individual,que comprende la conversión de un compuesto de fórmula (II) o, cualquiera de sus sales, como un enantiómero (R)o (S) individual o como cualquiera de sus mezclas,

en la que X es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C4, arilo, amino, N3 o halógeno, en un compuesto defórmula (I) y, si se desea, la separación de un enantiómero individual de fórmula (I) a partir de la mezcla racémicay/o si se desea, la conversión de un compuesto (I) en cualquiera de sus sales, o viceversa.

Procedimiento de preparación de sitagliptina Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de 2 (R) -4-oxo-4-[3- (trifluorometil) 5, 6-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]-7 (8H) -pirazinil]-1- (2, 4, 5-trifluorofenil) -2-butanamida e intermedios útiles en su síntesis.

Antecedentes tecnológicos La 2 (R) -4-oxo-4-[3- (trifluorometil) -5, 6-dihidro[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]-7 (8H) -pirazinil]-1- (2, 4, 5-trifluorofenil) -2butanamida, denominada sitagliptina, que tiene la siguiente fórmula:

se usa en forma de sal monofosfato monohidrato para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II.

El documento US 6.699.871 divulga la síntesis de sitagliptina según el siguiente esquema. En particular, el βaminoácido protegido de fórmula (A) se acopla con una amina de fórmula (B) en presencia de una carbodiimida (EDC) , hidroxibenzotriazol (HOBT) , diisopropiletilamina (DIPEA) y dimetilformamida (DMF) para obtener un compuesto de fórmula (C) que se convierte en sitagliptina mediante la desprotección de la función amina.

El documento US 6.699.871 también divulga la preparación del compuesto de β-aminoácido (A) y del hidrocloruro de la amina (B) . En particular, la preparación del compuesto de β-aminoácido (A) se realiza comenzando a partir del correspondiente α-aminoácido mediante una reacción de homologación de Arndt-Eistert con diazometano, un reactivo tóxico y explosivo. Dicho procedimiento no puede aplicarse a escala industrial, debido al alto coste de los intermedios utilizados y a los problemas de seguridad que implica el uso de diazometano.

Los documentos WO 2005/097733 y WO 2006/081151 divulgan la preparación de sitagliptina mediante hidrogenación catalítica estereoselectiva de una β-aminoacrilamida. Este tipo de procedimiento también tiene importantes problemas para su aplicabilidad industrial, debido al alto coste de los intermedios, tales como ácido 2, 4, 5-trifluorofenilacético y 2, 2-dimetil-1, 3-dioxan-4, 6-diona (ácido de Meldrum) . Además, la hidrogenación catalítica estereoselectiva de la β-aminoacrilamida se realiza utilizando complejos Rh (I) sofisticados y frágiles en presencia de ligandos de difosfina caros, que evitan su aplicabilidad a escala industrial.

Tal como se apreciará, estos procedimientos implican el uso de reactivos tóxicos y peligrosos, tales como diazometano, o materiales de partida difíciles y caros de preparar o complejos sistemas catalíticos que, por consiguiente, afectan en gran medida al coste. Por tanto, es necesaria una vía sintética alternativa que proporcione sitagliptina o cualquiera de sus sales, que tengan una alta pureza química y enantiomérica, comenzando a partir de materiales de partida de bajo coste.

Sumario de la invención Se ha descubierto un procedimiento que permite obtener sitagliptina a partir de materiales de partida de bajo coste y con procedimientos seguros y reproducibles. Por tanto, cuando se realiza a escala industrial, el procedimiento de la presente invención es ventajoso frente a los que se emplean en la actualidad.

Descripción detallada de la invención El objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus sales, en forma anhidra o hidratada, como una mezcla de enantiómeros o como el enantiómero (R) o (S) individual,

que comprende la conversión de un compuesto de fórmula (II) , o cualquiera de sus sales, como un enantiómero (R)

o (S) individual o como cualquiera de sus mezclas,

en la que X es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C4, arilo, amino, N3 o halógeno, en un compuesto de 15 fórmula (I) y, si se desea, la separación de un enantiómero individual de fórmula (I) a partir de la mezcla racémica y/o si se desea, la conversión de un compuesto (I) en cualquiera de sus sales, o viceversa.

Un enantiómero de un compuesto (I) o (II) preferiblemente está en la configuración absoluta (R) . Un grupo alquilo C1-C8, que puede ser un grupo lineal o ramificado, es por ejemplo un grupo alquilo C1-C6, preferiblemente un grupo alquilo C1-C4, en particular metilo, etilo o isopropilo.

Un grupo alcoxi C1-C4, que puede ser lineal o ramificado, es por ejemplo metoxi, etoxi o isopropoxi.

Un grupo arilo es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.

Un grupo halógeno es, por ejemplo, cloro o bromo.

Una sal de un compuesto de fórmula (I) o (II) generalmente es un sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por

ejemplo, la sal de un compuesto de fórmula (I) es la sal fosfato, en forma anhidra o hidratada, preferiblemente en la 25 forma monohidrato.

Un compuesto de fórmula (II) o cualquiera de sus sales, como un enantiómero individual o como cualquiera de sus mezclas, es un compuesto nuevo y es otro objeto de la presente invención. Se prefieren los compuestos de fórmula (II) en los que X es hidroxi.

Según una característica preferida de la invención, un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus sales, como un enantiómero individual o como cualquiera de sus mezclas, puede obtenerse por ejemplo mediante un procedimiento que comprende la conversión de un compuesto de fórmula (II) , según se describió anteriormente, en la que X es N3, como un enantiómero individual o como cualquiera de sus mezclas, a través de una redisposición de Curtius, para obtener un intermedio de isocianato de fórmula (III) , como enantiómero individual o como cualquiera de sus mezclas,

su posterior hidrólisis para obtener el compuesto de fórmula (I) y, si se desea, la separación de un enantiómero individual de fórmula (I) de la mezcla racémica y/o si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de sus sales, o viceversa.

La reacción de redisposición de Curtius puede realizarse en un disolvente, seleccionado por ejemplo del grupo que comprende un disolvente aprótico dipolar, generalmente dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo o dimetilsulfóxido; un éter cíclico o acíclico, generalmente tetrahidrofurano, dioxano o metil terc-butil éter; un disolvente clorado, generalmente diclorometano; un disolvente apolar, generalmente tolueno; un éster, generalmente acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo; y una cetona, generalmente acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; o una mezcla de dos o más, preferiblemente dos o tres de dichos disolventes.

Después de completar la redisposición puede o no aislarse un compuesto de fórmula (III) .

Según una característica preferida de la invención, la misma reacción de Curtius puede realizarse, de modo alternativo, en uno de los disolventes o en cualquiera de sus mezclas, según se definió anteriormente, preferiblemente en tolueno en presencia de agua a un pH neutro o ácido.

El intermedio de isocianato (III) puede hidrolizarse para obtener el compuesto de fórmula (I) , por ejemplo, mediante un tratamiento con agua según procedimientos conocidos. La reacción de hidrólisis se realiza preferiblemente a un pH neutro o ácido.

Según otra característica preferida de la invención, un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus sales, como un enantiómero individual o como cualquiera de sus mezclas, puede obtenerse por ejemplo mediante un procedimiento que comprende la conversión de un compuesto de fórmula (II) , según se definió anteriormente, en la que X es N3, como un enantiómero individual o como cualquiera de sus mezclas, a través de una redisposición de Curtius en presencia de un alcohol, preferiblemente un alcanol C1-C4, o de un tiol que contiene C2-C20 átomos de carbono, por ejemplo (alquil C2-C20) tiol, ariltiol, o aril (alquil C1-C4) tiol, para obtener un compuesto de fórmula (IV) en forma racémica o en una forma (R) o (S) ópticamente activa,

en la que R es un grupo alcoxi C1-C4, o por ejemplo (alquil C2-C20) tio, ariltio, o aril (alquil C1-C4) tio; su posterior hidrólisis para obtener un compuesto de fórmula (I) y, si se desea, la separación de un enantiómero individual de fórmula (I) a partir de la mezcla racémica y/o si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de sus sales, o viceversa.

Un alcanol C1-C4, que puede ser lineal o ramificado, es preferiblemente isopropanol o terc-butanol.

Un (alquil C2-C20) tiol, que puede ser lineal o ramificado, es por ejemplo dodecantiol.

El resto arilo en un grupo ariltio o aril (alquil C1-C4) tio puede ser fenilo o naftilo, o un heteromonociclo o heterobiciclo insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno. Un ariltiol es preferiblemente tiofenol... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I) o cualquiera de sus sales, en forma anhidra o hidratada, como una mezcla de enantiómeros o como un enantiómero (R) o (S) individual,

que comprende la conversión de un compuesto de fórmula (II) o, cualquiera de sus sales, como un enantiómero (R)

o (S) individual o como cualquiera de sus mezclas,

en la que X es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C4, arilo, amino, N3 o halógeno, en un compuesto de fórmula (I) y, si se desea, la separación de un enantiómero individual de fórmula (I) a partir de la mezcla racémica y/o si se desea, la conversión de un compuesto (I) en cualquiera de sus sales, o viceversa.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que un compuesto de fórmula (II) , según se define en la reivindicación 1, en la que X en N3, como un enantiómero individual o como cualquiera de sus mezclas, se convierte, a través de una redisposición de Curtius, para obtener un intermedio de isocianato de fórmula (III) , como enantiómero individual o como cualquiera de sus mezclas,

su posterior hidrólisis para obtener el compuesto de fórmula (I) y, si se desea, la separación de un enantiómero individual de fórmula (I) de la mezcla racémica y/o si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de sus sales, o viceversa.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que un compuesto de fórmula (II) , según se define en la reivindicación 1, en la que X es N3, como un enantiómero individual o como cualquiera de sus mezclas, se convierte, a través de una redisposición de Curtius en presencia de un alcanol C1-C4, (alquil C2-C20) tiol, ariltiol, o aril (alquil C1-C4) tiol, para obtener un compuesto de fórmula (IV) en forma racémica o en una forma (R) o (S)

ópticamente activa,

en la que R es un grupo alcoxi C1-C4, (alquil C2-C20) tio, ariltio, o aril (alquil C1-C4) tio; su posterior hidrólisis para producir un compuesto de fórmula (I) y, si se desea, la separación de un enantiómero individual de fórmula (I) a partir de la mezcla racémica y/o si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de sus sales, o viceversa.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el alcanol C1-C4 se selecciona de isopropanol y tercbutanol, y el (alquil C2-C20) tiol es dodecantiol.

5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que un compuesto de fórmula (II) , según se define en la reivindicación 1, en la que X es NH2, como un enantiómero individual o como cualquiera de sus mezclas, se convierte en un compuesto de fórmula (I) mediante una reacción de degradación de Hofmann; y, si se desea, la separación de un enantiómero individual de fórmula (I) a partir de la mezcla racémica y/o si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en cualquiera de sus sales, o viceversa.

6. Un procedimiento según la reivindicación 2 o 3, que comprende la conversión de un compuesto de fórmula (II) , según se define en la reivindicación 1, en la que X es hidroxi, en un compuesto de fórmula (II) , en la que X es N3, mediante un tratamiento con difenilfosforil azida (DPPA) y después su conversión, a través de una redisposición de Curtius y la posterior hidrólisis, en un compuesto de fórmula (I) .

7. Un procedimiento según la reivindicación 1, que comprende la conversión de un compuesto de fórmula (II) , según se define en la reivindicación 1, en la que X es hidroxi, a través de la formación del respectivo compuesto de fórmula (III) , según se define en la reivindicación 2, en particular preparado según el procedimiento de Lossen o Schmidt, y su posterior hidrólisis.

8. Un procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la preparación de un compuesto de fórmula (II) , según se define en la reivindicación 1, que comprende la hidrólisis y la descarboxilación de un compuesto de fórmula (V) ,

en la que cada R1, que pueden ser iguales o diferentes, es alquilo C1-C4 lineal o ramificado, para obtener un compuesto de fórmula (II) , en la que X es hidroxi y, si se desea, su conversión en otro compuesto de fórmula (II) y/o si se desea, la conversión a cualquiera de sus sales, o viceversa.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, que comprende además la preparación de un compuesto de fórmula (II) , en la que X es hidroxi, en la forma (R) o (S) ópticamente activa, mediante un procedimiento que comprende la hidrólisis enzimática enantioselectiva de uno de los isómeros (R) y (S) individuales de un compuesto de fórmula (II) racémico, en la que X es alcoxi C1-C4, en presencia de una enzima, en una mezcla disolvente.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que la enzima es una hidrolasa, en particular seleccionada del grupo que consiste en una lipasa, una proteasa y una esterasa.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el enantiómero de fórmula (II) en la forma (R) ópticamente activa, en la que X es hidroxi, se obtiene mediante el uso de una proteasa, en particular una proteasa obtenida a partir de una bacteria del género Bacillus, preferiblemente Bacillus licheniformis.

12. Un procedimiento según la reivindicación 8, que comprende además la preparación de un compuesto de fórmula (II) , en la que X es hidroxi, en la forma (R) o (S) ópticamente activa, mediante un procedimiento que comprende la resolución mediante cristalización de cualquiera de sus sales diastereoméricas obtenidas mediante un tratamiento con una amina ópticamente activa.

13. Un compuesto de fórmula (II) , o cualquiera de sus sales, como un enantiómero individual o como cualquiera de sus mezclas,

en la que X es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C4, arilo, amino, N3 o halógeno.

14. Un compuesto de fórmula (V) ,

en la que cada R1, que pueden ser iguales o diferentes, es alquilo C1-C4 lineal o ramificado.

15. Un compuesto de fórmula (IV) en la forma racémica o en la forma (R) o (S) ópticamente activa,

en la que R es un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, (alquil C2-C20) tio, ariltio, o aril (alquil C1-C4) tio.