SUSTANCIA PREVENTIVA O TERAPÉUTICA PARA LA DISFUNCIÓN CARDIACA O LA LESIÓN MIOCÁRDICA CAUSADA POR ISQUEMIA O POR ISQUEMIA Y REPERFUSIÓN.

Una sustancia preventiva o terapéutica para uso en la disfunción cardiaca o la lesión miocárdica causada por isquemia o por isquemia y reperfusión,

que contiene 6-fluoro-2',5'-dioxospiro[croman-4-4'-imidazolidina]- 2-carboxamida como uno de sus principios activos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades inducidas por la isquemia o por la isquemia y reperfusión, por ejemplo, un evento cardiaco o un paro cardiaco ocasionado por un síndrome coronario agudo tal como el infarto de miocardio y la angina de pecho, son bien conocidas y en muchos casos tienen mal pronóstico. El tratamiento farmacológico para estas enfermedades se limita al control de la tensión (presión) sanguínea y al control hemodinámico o al mantenimiento 10 (como en el caso de la trombolisis). No existe una sustancia terapéutica fundamental con la que proteger un corazón o miocardio. Entre los japoneses el número de casos de enfermedad arterial coronaria ha ido aumentando año tras año, y en Japón, el número de intervenciones quirúrgicas por enfermedad isquémica cardiaca (cardiomiopatía isquémica) 15 superó los 20000 casos en el año 2000. Como métodos de revascularización coronaria para la enfermedad isquémica cardiaca, se llevan a cabo la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), que es una intervención interna, y los injertos de derivación arterial coronaria (CABG, por sus siglas en inglés) mediante intervención quirúrgica. Así, resulta importante prevenir el desarrollo hacia infarto de miocardio y muerte súbita cardiaca, con el fin de mejorar el pronóstico de vida. Se ha afirmado que el tratamiento de reperfusión con ACTP 20 resulta eficaz, pero en muchos casos se manifiesta re-estenosis o reinfarto en una fase temprana. Cuando la enfermedad ha progresado hasta el estado de fase terminal de cardiomiopatía isquémica y se aplica transplante cardiaco, la aplicación del transplante resulta extremadamente díficil; la ausencia de donantes de corazón para transplantes constituye una limitación grave en todo el mundo. 25 Como tratamiento farmacológico actual con el que prevenir la estenosis o la obstrucción de las arterias coronarias, se ha probado la administración de una sustancia hipertensora, tal como un bloqueante del calcio o un bloqueante del receptor de la angiotensina, o de una sustancia antihiperlipidémica, tal como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, que es una sustancia terapéutica que se utiliza contra la hipertensión, la hiperlipidemia o la arteriosclerosis que causa la enfermedad isquémica cardiaca. No obstante, hoy en día dichos tratamientos 30 farmacológicos no son eficaces de una forma fiable. Además, se afirma que, cuando la enfermedad ha progresado hasta el fallo cardíaco, resulta eficaz el tratamiento con una sustancia cardiotónica, pero se ha informado de que la carga de trabajo del miocardio aumenta y de que el efecto del cardiotónico es tan solo temporal. Por lo tanto, no existe ninguna sustancia terapéutica eficaz cuando el infarto agudo de miocardio o la arritmia han conducido al síndrome coronario agudo, y además de llevar a cabo la reperfusión en fase temprana, hay que intervenir 35 administrando un tratamiento farmacológico que proteja el miocardio. No obstante, al ejecutar la reperfusión en fase temprana, en el caso de que se lleve a cabo la reperfusión en un momento en el que la isquemia dure y resulte aparente la lesión de los cardiomiocitos, la lesión del miocardio no sana, sino que incluso, en algunos casos, se exacerba (lesión por reperfusión miocárdica). Por este motivo, el problema de cómo prevenir la isquemia o la lesión por isquemia y reperfusión es de considerable interés. Como patogenia que explique el desarrollo de la isquemia 40 miocárdica o de la lesión por isquemia y reperfusión, se ha propuesto ampliamente una teoría basada en la deficiencia de ATP intracelular, una teoría basada en la sobrecarga de Ca, y una teoría que involucra a los radicales libres. Por otro lado, en la sustitución de válvulas o valvuloplastia, dirigida a resolver una enfermedad o alteración de las 45 válvulas cardiacas, o en el tratamiento de anomalías cardiacas congénitas (defecto septal ventricular, defecto septal atrial, estenosis de la arteria pulmonar, etc.), se lleva a cabo cirugía a corazón abierto empleando circulación extracorpórea, con un corazón y pulmón artificiales. Puesto que, durante la cirugía a corazón abierto, el músculo cardiaco está en estado de deficiencia de oxígeno, se limita la duración de la intervención a fin de prevenir la necrosis miocárdica. Además, dado que a raíz de la carga por cirugía a corazón abierto o lesión por reperfusión 50 consecutiva a la cirugía a corazón abierto (lesión por isquemia y reperfusión) se desarrolla arritmia grave o reducción de la fuerza de la contracción cardiaca (estado de fallo cardiaco), resulta necesario administrar una sustancia antiarrítmica o cardiotónica, y la necesidad de una vigilancia estrecha en las unidades de cuidados intensivos se ha convertido en un problema muy importante en cirugía a corazón abierto. 55 Recientemente se ha notificado que el zopolrestat, un inhibidor de la aldosa reductasa (AR), mejora el rendimiento cardiaco de los pacientes aquejados de cardiomiopatía diabética (Johnson BF: Diabetes Care 27, 448, 2004). Sin embargo, se ha abandonado el desarrollo farmacológico del zopolrestat porque se han puesto de manifiesto efectos secundarios tales como alteraciones hepáticas. 60 De otra parte, la (2S, 4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[croman-4-4'-imidazolidina]-2-carboxamida (nombre general: fidarestat, código de desarrollo: SNK-860), un compuesto descubierto por la empresa que solicita la presente patente, se desarrolló como un compuesto que presenta una fuerte actividad inhibidora de la aldosa reductasa, pero con muy alta seguridad (escasos efectos secundarios), incluso cuando se toma durante períodos prolongados. Actualmente se está llevando a cabo una prueba clínica a nivel mundial, a fin de evaluar el fidarestat como sustancia 65 terapéutica contra la neuropatía diabética.

En relación con el fidarestat, en la solicitud de patente japonesa abierta a inspección pública (JP-A) número 61-200991 se describe su uso en la neuropatía diabética, en la solicitud de patente japonesa JP-A número 6-135968 se describe su uso en diversas enfermedades que acompañan al proceso de envejecimiento, en la solicitud de patente japonesa JP-A número 7-242547 se describe su uso en la retinopatía diabética simple, y en la solicitud de patente 5 japonesa JP-A número 8-231549 se describe su uso en la queratopatía diabética. Además, en relación con un derivado de la hidantoína que tiene una estructura similar, en la solicitud de patente japonesa JP-A número 4-173791 se describe su uso en las enfermedades circulatorias, pero, tal y como se ha publicado en la revista Journal of Technical Disclosure 2006-500058, el fidarestat no tiene esos efectos farmacológicos. 10 RESUMEN DE LA INVENCIÓN Como se ha descrito anteriormente, en el ámbito de la medicina se busca con insistencia establecer un tratamiento para la disfunción cardiaca o la lesión miocárdica causada por la isquemia o por la isquemia y reperfusión, y dicho tratamiento debe tener una alta eficacia y seguridad. En particular, desde el punto de vista de la seguridad de un tratamiento interno y de un tratamiento por intervención quirúrgica, la aparición de una sustancia terapéutica dotada 15 de gran seguridad y que pueda tomarse durante un período de tiempo largo es actualmente algo muy deseable. Por ello, resulta beneficioso proporcionar una sustancia preventiva o terapéutica contra la disfunción cardiaca o la lesión miocárdica causada por la isquemia o la isquemia y reperfusión que se muestre eficaz mediante un mecanismo diferente al de las sustancias terapéuticas ya existentes y que se pueda tomar durante un período de tiempo largo. 20 Los presentes inventores evaluaron la (2S, 4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[croman-4-4'-imidazolinidina]-2-carboxamida (nombre general: fidarestat) utilizando un modelo de alteración cardiaca por isquemia y reperfusión que se suele utilizar habitualmente. Como resultado, hallaron que el fármaco en cuestión es eficaz para tratar la disfunción cardiaca o lesión miocárdica causada por la isquemia o por la isquemia y reperfusión. Es decir, que la presente invención puede comprender una sustancia preventiva o terapéutica contra la disfunción cardiaca o la lesión 25 miocárdica causada por la isquemia o la isquemia y reperfusión, que contiene (2S, 4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[croman-4-4'-imidazolinidina]-2-carboxamida (incluido el racemato) como principio activo. La disfunción cardiaca o la lesión miocárdica causada por la isquemia o por la isquemia y reperfusión es isquemia o una lesión por isquemia y reperfusión del corazón. Específicamente, algunos ejemplos pueden ser la arritmia por 30 reperfusión, un evento cardiaco, o el paro cardiaco. Estas alteraciones se clasifican dentro de la categoría de las que están causadas por un... [Seguir leyendo]

1. Una sustancia preventiva o terapéutica para uso en la disfunción cardiaca o la lesión miocárdica causada por isquemia o por isquemia y reperfusión, que contiene 6-fluoro-2',5'-dioxospiro[croman-4-4'-imidazolidina]-2-carboxamida como uno de sus principios activos. 5

2. La sustancia preventiva o terapéutica para el uso conforme con la reivindicación 1, donde la disfunción cardiaca o la lesión miocárdica causada por isquemia o por isquemia y reperfusión es arritmia por reperfusión, o un evento cardiaco, o el paro cardiaco.

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3. La sustancia preventiva o terapéutica para el uso conforme con la reivindicación 1, donde la disfunción cardiaca o la lesión miocárdica causada por isquemia o por isquemia y reperfusión es la causada por un síndrome coronario agudo tal como la angina de pecho inestable y el infarto de miocardio, o la causada por una angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) para el tratamiento de dichas lesiones.

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4. La sustancia preventiva o terapéutica para el uso conforme con la reivindicación 1, donde la disfunción cardiaca o la lesión miocárdica causada por isquemia o por isquemia y reperfusión es la causada por la lesión miocárdica por isquemia y reperfusión que se produce empleando circulación extracorpórea y corazón y pulmón artificiales, o la causada por cirugía a corazón abierto tal como una intervención para el injerto de derivaciones arteriales coronarias sin emplear corazón y pulmón artificiales. 20

5. La sustancia preventiva o terapéutica para el uso conforme con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto es (2S, 4S)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[croman-4-4'-imidazolidina]-2-carboxamida (nombre general: fidarestat).