SULFAMIDAS HETEROCÍCLICAS COMO INHIBIDORES DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula** en la que: (a) R1 es Het no sustituido o sustituido,

en la que el término "Het" representa un radical monovalente obtenido mediante la retirada de un hidrógeno de un heterociclo aromático o no aromático, saturado o insaturado, de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre incluyendo heterociclos que están condensados a una o más estructuras de anillo distintas, heterociclos que contienen nitrógeno, en los que el nitrógeno puede estar sustituido con alquilo C1-6, y heterociclos que contienen azufre, en los que el azufre está oxidado a SO o SO2 y dichos sustituyentes Het son iguales o diferentes y se seleccionan de uno a tres entre halo, ciano, trifluorometilo, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amido, alcanoil C1-6 amino, amino, fenilo o feniltio, estando dicho fenilo o porción fenilo de feniltio no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amido, fenilo o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros; (b) m es 1 ó 2; (c) n es 1 ó 2; (d) R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido de una a tres veces con halógeno; o R2 es H; o R2 junto con el carbono al que está unido forma un anillo de 3, 4 ó 5 miembros; (e) R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, dialquil C1-6 amino, arilo C6-10, alquil C7-14 arilo, alcoxi C1-6, carboxi, hidroxi, ariloxi, alquil C7-14 ariloxi, alquil C2-6 éster, alquil C8-15 aril éster; alquenilo C3-12, cicloalquilo C3-7, o alquil C4-10 cicloalquilo, en los que el cicloalquilo o alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alcoxi C1-6; o R3 junto con el átomo de carbono al que está unido forma un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquenilo C2-6; (f) Y es H, fenilo sustituido con nitro, piridilo sustituido con nitro, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, OH o cicloalquilo C3-7; con la condición de que si R4 o R5 es H entonces Y es H; (g) B es H, alquilo C1-6, R4-(C=O)-, R4O(C=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4-N(R5)-C(=S)-, R4SO2-, o R4-N(R5)-SO2-; (h) R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo, carboxilo, alcanoílo C1-6, 1-3 halógenos, hidroxi, -OC(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido, o (alquilo inferior) amido; (ii) cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7, o alquil C4-10 cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido, o (alquilo inferior) amido; (iii) arilo C6-10 o aril C7-16 alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halógeno, nitro, hidroxi, amido, (alquilo inferior) amido, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; (iv) Het; (v) biciclo(1.1.1)pentano; o (vi) -C(O)Oalquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; y (i) R5 es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos; o alcoxi C1-6 con la condición de que R4 sea alquilo C1-10; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

La presente invención se refiere, en general, a compuestos antivirales y, más específicamente, se refiere a compuestos que inhiben el funcionamiento de la proteasa NS3 codificada por el virus de la Hepatitis C (VHC), a composiciones que comprenden dichos compuestos y a procedimientos para inhibir el funcionamiento de la proteasa NS3.

El VHC es un patógeno humano fundamental, que se estima que infecta a 170 millones de personas en todo el mundo -aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrolla una enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. (Lauer, G. M.; Walquer, B. D. N. Engl. J. Med (2001), 345, 41-52).

Actualmente, la terapia para VHC más eficaz emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, conduciendo a una eficacia sostenida en un 40% de los pacientes. (Poynard,

T. et al. Lancet (1998), 352, 1426-1432). Recientes resultados clínicos demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa sin modificar como monoterapia (Zeuzem,

S. et al. N. Engl. J. Med (2000), 343,1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tienen una reducción sostenida en la carga viral. De esta manera, hay una necesidad clara y conocida desde hace mucho de desarrollar compuestos terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.

El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. En base a una comparación de la secuencia aminoacídica deducida y la gran similitud en la región 5' no traducida, el VHC se ha clasificado como un género diferente en la familia de Flaviviridae. Todos los miembros de la familia de Flaviviridae tienen viriones envolventes que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas para virus conocidas mediante la traducción de un solo marco de lectura abierta, no interrumpida.

Se encuentra una heterogeneidad considerable dentro del nucleótido y la secuencia aminoacídica codificada por todo el genoma de VHC. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos de VHC principales se diferencian en su distribución en el mundo, y la importancia clínica de la heterogeneidad genética de VHC permanece esquiva, a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y la terapia.

El genoma del ARN de VHC monocatenario es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un solo marco de lectura abierta (FLA) que codifica una sola poliproteína grande, de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) la efectúan dos proteasas virales. La primera, aún poco caracterizada, se escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (denominada, en lo sucesivo, proteasa NS3) y media en todas las escisiones posteriores cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los restantes sitios NS4ANS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece servir para múltiples funciones, actuando como un cofactor para la proteasa NS3 y ayudando posiblemente en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La compleja formación de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los acontecimientos de procesado, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 presenta también actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC.

Entre los compuestos que han demostrado eficacia para inhibir la replicación de VHC, como inhibidores selectivos de serina proteasa de VHC, están los compuestos peptídicos desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 6.323.180.

La presente invención proporciona compuestos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que tienen la estructura de la Fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que:

(a) R1 es Het no sustituido o sustituido, en la que el término "Het" representa un radical monovalente obtenido mediante la retirada de un hidrógeno de un heterociclo aromático o no aromático, saturado o insaturado, de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a

cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, incluyendo heterociclos que están condensados a una o más estructuras de anillo distintas, heterociclos que contienen nitrógeno, en los que el nitrógeno puede estar sustituido con alquilo C1-6, y heterociclos que contienen azufre, en los que el azufre está oxidado a SO o SO2 y dichos sustituyentes Het son iguales o diferentes y se seleccionan de uno a tres entre halo, ciano, trifluorometilo, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amido, alcanoil C1-6 amino, amino, fenilo o feniltio, estando dicho fenilo o porción fenilo de feniltio no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amido, fenilo o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros;

(b) mes1ó2;

(c) nes1ó2;

(d) R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido de una a tres veces con halógeno; o R2 es H; o R2 junto con el carbono al que está unido forma un anillo de 3, 4 ó 5 miembros;

(e) R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, dialquil C1-6 amino, arilo C6-10, alquil C7-14 arilo, alcoxi C1-6, carboxi, hidroxi, ariloxi, alquil C7-14 ariloxi, alquil C2-6 éster, alquil C8-15 aril éster; alquenilo C3-12, cicloalquilo C3-7, o alquil C4-10 cicloalquilo, en los que el cicloalquilo o alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alcoxi C1-6; o R3 junto con el átomo de carbono al que está unido forma un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquenilo C2-6;

(f) Y es H, fenilo sustituido con nitro, piridilo sustituido con nitro, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, OH o cicloalquilo C3-7; con la condición de que si R4 o R5 es H entonces Y es H;

(g) B es H, alquilo C1-6, R4-(C=O)-, R4O(C=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4-N(R5)-C(=S)-, R4SO2-,

o R4-N(R5)-SO2-;

(h) R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo, carboxilo, alcanoílo C1-6, 1-3 halógenos, hidroxi, -OC(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido, o (alquilo inferior) amido; (ii) cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7, o alquil C4-10 cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido, o (alquilo inferior) amido; (iii) arilo C6-10

o aril C7-16 alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halógeno, nitro, hidroxi, amido, (alquilo inferior) amido, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; (iv) Het; (v) biciclo(1.1.1)pentano; o (vi) -C(O)Oalquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; y

(i) R5 es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos; o alcoxi C1-6 con la condición de que R4 sea alquilo C1-10;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones que comprenden los compuestos o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para inhibir NS3 de VHC, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona adicionalmente el uso de los compuestos de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar pacientes infectados con VHC, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo....

1. Un compuesto que tiene la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que:

(a) R1 es Het no sustituido o sustituido, en la que el término "Het" representa un radical monovalente obtenido mediante la retirada de un hidrógeno de un heterociclo aromático o no aromático, saturado o insaturado, de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre incluyendo heterociclos que están condensados a una o más estructuras de anillo distintas, heterociclos que contienen nitrógeno, en los que el nitrógeno puede estar sustituido con alquilo C1-6, y heterociclos que contienen azufre, en los que el azufre está oxidado a SO o SO2 y dichos sustituyentes Het son iguales o diferentes y se seleccionan de uno a tres entre halo, ciano, trifluorometilo, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amido, alcanoil C1-6 amino, amino, fenilo o feniltio, estando dicho fenilo o porción fenilo de feniltio no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amido, fenilo o un heterociclo monocíclico de 5-7 miembros;

(b) mes1ó2;

(c) nes1ó2;

(d) R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7, cada uno opcionalmente sustituido de una a tres veces con halógeno; o R2 es H; o R2 junto con el carbono al que está unido forma un anillo de 3, 4 ó 5 miembros;

(e) R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con halo, ciano, amino, dialquil C1-6 amino, arilo C6-10, alquil C7-14 arilo, alcoxi C1-6, carboxi, hidroxi, ariloxi, alquil C7-14 ariloxi, alquil C2-6

éster, alquil C8-15 aril éster; alquenilo C3-12, cicloalquilo C3-7, o alquil C4-10 cicloalquilo, en los que el cicloalquilo o alquilcicloalquilo están opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alcoxi C1-6; o R3 junto con el átomo de carbono al que está unido forma un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquenilo C2-6; (f) Y es H, fenilo sustituido con nitro, piridilo sustituido con nitro, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, OH o cicloalquilo C3-7; con la condición de que si R4 o R5 es H entonces Y es H;

(g) B es H, alquilo C1-6, R4-(C=O)-, R4O(C=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4-N(R5)-C(=S)-, R4SO2-,

o R4-N(R5)-SO2-; (h) R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo, carboxilo, alcanoílo C1-6, 1-3 halógenos, hidroxi, -OC(O)alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido, o (alquilo inferior) amido; (ii) cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7, o alquil C4-10 cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amido, o (alquilo inferior) amido; (iii) arilo C6-10 o aril C7-16 alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, halógeno, nitro, hidroxi, amido, (alquilo inferior) amido, o amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; (iv) Het; (v) biciclo(1.1.1)pentano; o (vi) -C(O)Oalquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; y

(i) R5 es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos; o alcoxi C1-6 con la

condición de que R4 sea alquilo C1-10; 20 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que m es 2.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que n es 1.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o cicloalquilo C3-7.

6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R2 es etilo o vinilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con arilo C6, alcoxi C1-6, carboxi, hidroxi, ariloxi, alquil C7-14 ariloxi, alquil C2-6 éster, alquil C8-15 aril éster; alquenilo C3-12, cicloalquilo C3-7, o alquil C4-10 cicloalquilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R3 es alquilo C1-8 opcionalmente

sustituido con alcoxi C1-6; o cicloalquilo C3-7.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es alquilo C1-6.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R3 es t-butilo.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 2, n es 1 y R2 es etilo o vinilo.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es H.

13. El compuesto de la reivindicación 1 en el que B es H, alquilo C1-6, R4-(C=O)-, R4O(C=O)-, R4-N(R5)-C(=O)-, R4-N(R5)-C(=S)-, R4SO2-, o R4-N(R5)-SO2-.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que B es R4-(C=O)-, R4O(C=O)-, o R4-N(R5)C(=O)-.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que B es R4O(C=O)-y R4 es alquilo C1-6.

16. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con fenilo, carboxilo, alcanoílo C1-6, 1-3 halógenos, hidroxi, alcoxi C1-6; (ii) cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7, o alquil C4-10 cicloalquilo; o (iii) arilo C6-10 o aril C7-16 alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o halógeno.

17. El compuesto de la reivindicación 13, en el que P4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos o alcoxi C1-6; o (ii) cicloalquilo C3-7 o alquil C4-10 cicloalquilo.

18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que R4 es t-butilo.

19. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos.

20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que R5 es H.

21. Un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Uso del compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar una infección por VHC en un paciente.

23. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. La composición de la reivindicación 23, que comprende adicionalmente un agente inmunomodulador adicional.

25. La composición de la reivindicación 24, en la que el agente inmunomodulador adicional está seleccionado entre el grupo constituido los interferones α, β y δ.

26. La composición de la reivindicación 23, que comprende adicionalmente un agente antiviral.

27. La composición de la reivindicación 26, en la que el agente antiviral está seleccionado entre el grupo constituido por ribavirina y amantadina.

28. La composición de la reivindicación 23, que comprende adicionalmente un inhibidor de VHC proteasa distinto del compuesto de la reivindicación 1.

29. La composición de la reivindicación 28, que comprende adicionalmente un inhibidor de 5 una diana en el ciclo vital del VHC distinto de la proteasa NS3 de VHC.

30. La composición de la reivindicación 29, en la que la diana está seleccionada entre el grupo constituido por helicasa, polimerasa, metaloproteasa y mezclas de las mismas.

31. Uso de la composición de la reivindicación 23, para la preparación de un medicamento para tratar una infección vírica de hepatitis C en un paciente.