SAL HIDROGENOSULFATO DE 2-ACETOXI-5-("ALFA"-CICLOPROPILCARBONIL-2-FLUORBENCIL)-4,5,6,7-TETRAHIDROTIENO[3,2-c]PIRIDINA Y SU PREPARACIÓN.

Forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos 2-teta de 9,

2 ± 0,2º, 13,1 ± 0,2º, 13,9 ± 0,2º, 14,8 ± 0,2º, 16,0 ± 0,2º, 17,0 ± 0,2º, 17,7 ± 0,2º, 18,9 ± 0,2º, 19,7 ± 0,2º, 21,2 ± 0,2º, 22,7 ± 0,2º, 25,1 ± 0,2º y 28,0 ± 0,2º

Campo de la invención 5

La presente invención se refiere a la forma cristalina I de la sal hidrógenosulfato de 2 - acetoxi – 5 - (α-ciclopropilcarbonil-2-fluorbencil) -4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina. También se describe un procedimiento para la preparación de la sal, composiciones farmacéuticas que comprenden la sal y el uso de la sal como un producto farmacéutico, en particular como un inhibidor de la 10 agregación de plaquetas sanguíneas. Igualmente, se describen cristales de nucleación que pueden ser empleados en el procedimiento antes mencionado, así como un procedimiento para su preparación.

Antecedentes de la invención

Prasugrel, es decir, 2-acetoxi-5-(α-ciclopropilcarbonil-2-fluorbencil)-4,5,6,7-15 tetrahidrotieno[3,2-c]piridina, es un derivado de tienopiridina y actúa como un agente antiplaquetas. La activación de plaquetas y la posterior agregación de las mismas juegan un papel esencial en la patogénesis de enfermedades cardiovasculares. Un primer estudio clínico pudo demostrar que Prasugrel es oralmente activo y produce una potente acción antiplaquetas y antitrombótica con un 20 inicio rápido y una larga duración por vía de antagonismos de receptores ADP en plaquetas. El Prasugrel es un fármaco, lo cual significa que genera un metabolito activo in vivo (Sugidachi A., Asai F., Ogawa T., et al., "The in vivo pharmacological profile of CS-747, a novel antiplatelet agent with platelet ADP receptor antagonist properties", Br. J. Pharmacol. 2000, 129:1439-1446). 25

La US 6.693.115 reivindica que las sales de adición de ácido de Prasugrel son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades inducidas por la formación de trombos o inducidas por embolización. En US 6.693.115 se describen el hidrocloruro de Prasugrel y el maleato de Prasugrel. Además, en WO 2007/114526 se menciona un besilato de Prasugrel. 30

El polimorfismos es un fenómeno relacionado con la aparición de diferentes formas cristalinas para una molécula. Existen muy diversas formas cristalinas

diferentes para la misma molécula con estructuras cristalinas distintas y que varían en cuanto a propiedades físicas tales como punto de fusión, espectro XRPD y espectro IR. De este modo, estos polimorfos son formas sólidas distintas que comparten la fórmula molecular del compuesto a partir del cual se preparan los cristales. Sin embargo, los mismos pueden tener distintas propiedades físicas 5 ventajosas que pueden dar lugar a un efecto directo sobre la capacidad para procesar y/o preparar la sustancia medicamentosa, tal como la capacidad de flujo, y el producto medicamentoso, tal como la capacidad de flujo, así como la estabilidad, disolución y biodisponibilidad del producto medicamentoso.

Sigue existiendo la necesidad de disponer de sales de adición de ácido 10 alternativas de Prasugrel que tengan propiedades fisicoquímicas mejoradas.

Además de la permeabilidad, la solubilidad es el principal criterio en el sistema de clasificación biofarmacéutica. Un ingrediente farmacéutico activo óptimo para aplicación oral deberá mostrar una alta solubilidad del orden de alrededor de pH 1,0 hasta alrededor de pH 8,0, con el fin de mostrar una alta biodisponibilidad. Por 15 tanto, es deseable disponer de una sal de adición de ácido Prasugrel con la solubilidad adecuada en un amplio intervalo de pH.

Resumen de la invención

En una modalidad, la presente invención se refiere a la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel o un solvato o un hidrato del mismo. 20

La forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel se puede describir mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos 2-teta de 9,2 ± 0,2º, 13,1 ± 0,2º, 13,9 ± 0,2º, 14,8 ± 0,2º, 16,0 ± 0,2º, 17,0 ± 0,2º, 17,7 ± 0,2º, 18,9 ± 0,2º, 19,7 ± 0,2º, 21,2 ± 0,2º, 22,7 ± 0,2º, 25,1 ± 0,2º y 28,0 ± 0,2º. 25

Alternativamente, la forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel se puede describir por un espectro infrarrojo que comprende picos en los números de onda de 1751 ± 2 cm-1, 1712 ± 2 cm-1, 1495 ± 2 cm-1, 1153 ± 2 cm-1, 1060 ± 2 cm-1, 858 ± 2 cm-1 y 774 ± 2 cm-1.

Constituye también la materia objeto de la presente invención un 30 procedimiento para la preparación de la forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel que comprende las etapas de:

(a) calentar una mezcla de Prasugrel o una sal o un derivado del mismo, ácido sulfúrico y opcionalmente un disolvente a una temperatura de alrededor de 35º C o más;

(b) reducir la temperatura de la mezcla a 30º C aproximadamente o menos;

(c) añadir cristales de nucleación; y 5

(d) aislar la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a la composición farmacéutica que comprende la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel como se ha definido anteriormente y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10

La composición farmacéutica se puede emplear para inhibir la agregación de plaquetas sanguíneas. En particular, se puede emplear para tratar o prevenir un trastorno seleccionado del grupo consistente en trombosis, embolismo, enfermedades vasculares inducidas por la coagulación y recurrencia de las mismas y para su uso como un auxiliar en procedimientos de intervención coronaria percutánea. Además, 15 se puede emplear para prevenir eventos aterotrombóticos después de infarto de miocardio, después de embolia, en pacientes que tienen una enfermedad arterial periférica establecida o en pacientes que tienen un Síndrome Coronario Agudo.

La forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel muestra una alta solubilidad dentro de un amplio intervalo de pH. Esta propiedad permite la 20 preparación de formas de dosificación acabadas que, debido a la baja solubilidad del hidrocloruro de Prasugrel o maleato de Prasugrel del estado de la técnica, no podían prepararse fácilmente, tales como preparados líquidos acuosos para uso oral (por ejemplo, soluciones orales, emulsiones orales, suspensiones orales, gotas orales, polvo para gotas orales, jarabes, polvos y gránulos para jarabes), comprimidos 25 solubles y preparados parenterales (por ejemplo, inyecciones, infusiones, concentrados para inyecciones o infusiones, polvos para inyecciones o infusiones, geles para inyecciones, implantes).

Otros objetos, características y ventajas y aspectos de la presente invención llegarán a ser evidentes para los expertos en la materia a partir de la siguiente 30 descripción.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel.

Figura 2: Espectro infrarrojo de la forma cristalina I del hidrógenosulfato de 5 Prasugrel.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel.

La estructura química del hidrógenosulfato de Prasugrel se muestra en la 10 figura A.

Figura A: Hidrógenosulfato de Prasugrel

El Prasugrel tiene un átomo de carbono asimétrico. La presente invención cubre la forma racémica del hidrógenosulfato de Prasugrel así como los 15 estereoisómeros individuales y sus mezclas.

La forma cristalina I del hidrógenosulfato de Prasugrel se puede preparar mediante las etapas que comprenden:

(a) calentar una mezcla de Prasugrel o una sal o un derivado del mismo, ácido sulfúrico y opcionalmente un disolvente a una temperatura de alrededor de 35º C 20 o más;

(b) reducir la temperatura de la mezcla a 30º C aproximadamente o menos;

(c) añadir cristales de nucleación; y

(d) aislar la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel.

En la etapa (a), se calienta el material de partida Prasugrel con ácido 25 sulfúrico. El material de partida puede ser el propio Prasugrel o una sal del mismo,

en...

1. - Forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos 2-teta de 9,2 ± 0,2º, 13,1 ± 0,2º, 13,9 ± 0,2º, 14,8 ± 0,2º, 16,0 ± 0,2º, 17,0 ± 0,2º, 17,7 ± 0,2º, 18,9 ± 5 0,2º, 19,7 ± 0,2º, 21,2 ± 0,2º, 22,7 ± 0,2º, 25,1 ± 0,2º y 28,0 ± 0,2º.

2. - Forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel según la reivindicación 1 que tiene un espectro infrarrojo que comprende picos en números de ondas de 1751 ± 2 cm-1, 1712 ± 2 cm-1, 1495 ± 2 cm-1, 1153 ± 2 cm-1, 1060 ± 2 cm-1, 858 ± 2 cm-1 y 774 ± 2 cm-1. 10

3. - Procedimiento para la preparación de la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel que comprende las etapas de:

(a) calentar una mezcla de Prasugrel o una sal o un derivado del mismo, ácido sulfúrico y opcionalmente un disolvente a una temperatura de alrededor de 35º C o más; 15

(b) reducir la temperatura de la mezcla a 30º C aproximadamente o menos;

(c) añadir cristales de nucleación; y

(d) aislar la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel.

4. - Composición farmacéutica que comprende la forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel como se ha definido en cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 2 y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. - Forma cristalina I de hidrógenosulfato de Prasugrel como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso como un medicamento.