SAL DE MONOHIDRATO DE MONOCLORHIDRATO DE 4 METIL-N-[3(4-METIL-IMIDAZOL-1-IL)-5-TRIFLUOROMETIL-FENIL]-3-(4-PIRIDÍN-3-OL-PIRIMIDÍN-2-ILAMINO)-BENZAMIDA.

Sal de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida Antecedentes de la invención Campo de la invención 10 Esta invención se refiere a monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, así como a métodos de preparación del mismo, a composiciones farmacéuticas que comprende el mismo y a métodos de tratamiento que usan el mismo. Técnica anterior relacionada En el documento WO 2004/005281 A1 se describe el compuesto 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de fórmula A este compuesto se le atribuyen valiosas propiedades farmacológicas; por tanto, puede usarse, por ejemplo, como inhibidor de proteínas cinasas útil en terapia para enfermedades que responden a la inhibición de la actividad de proteínas cinasas. El documento WO 2004/005281 A1 no da a conocer ninguna sal ni hidrato ni solvato de sal específicos de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Sumario de la invención ES 2 367 319 T3 La presente invención se refiere a monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. La presente invención se refiere además a un método de preparación de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil- N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida que comprende la etapa de: hacer reaccionar base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida con ácido clorhídrico en metanol. La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- 1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida y (b) al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- 45 benzamida para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad de proteínas cinasas. 2 . Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra los patrones de difracción de rayos X de polvo (XRPD) para las formas A y B de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Descripción detallada de la invención ES 2 367 319 T3 La presente invención se refiere a monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin- 3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, realizaciones preferidas de esta sal se describen a continuación. Generalmente, tal como se usa en el presente documento, sal se refiere a un compuesto preparado mediante la reacción de un fármaco de base o ácido orgánico con un ácido o base mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable; tal como se usa en el presente documento, sal incluye hidratos y solvatos de sales preparados según esta invención. Ácidos o bases minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables a modo de ejemplo se enumeran en las tablas 1-8 en Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl y C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zúrich, págs. 334-345 (2002). Tal como se usa en el presente documento, polimorfo se refiere a una modificación cristalina o forma polimórfica o forma cristalina diferenciada, que difiere de otra con respecto al patrón de difracción de rayos X de polvo, propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas, y estabilidad termodinámica. La solicitud de patente estadounidense en tramitación junto con la presente n.º 60/701.405 (expediente del apoderado n.º 4-34384), presentada junto con la presente, trata las diversas formas polimórficas de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida y sales de la misma. La primera realización de la presente invención se refiere a la sal de monohidrato de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. La sal de clorhidrato (forma B, monohidrato) se produce de manera reproducible a partir de metanol cuando se usa un equivalente de ácido clorhídrico. Es higroscópica (cuando se sometió a prueba por primera vez, la captación de humedad fue de hasta el 2% con humedad relativa del 60% y de hasta el 2,7% con humedad relativa del 95%, aunque pruebas posteriores han mostrado una captación de humedad incluso mayor). Es muy ligeramente soluble en agua y ligeramente soluble en HCl 0,1 N, etanol y 2-propanol. Cuando se somete a prueba con análisis termogravimétrico (ATG), se producen dos fases de pérdida de peso. La primera fase (inicio a aproximadamente 80ºC) representa la deshidratación, y la pérdida de peso de la segunda fase de (a aproximadamente 173ºC) representa la pérdida de HCl (descomposición). Su estructura cristalina oscila desde buena a excelente, se vuelve amorfa con la trituración y puede resistir la compresión. La sal de clorhidrato es estable a temperatura ambiente en pruebas de equilibrio convencionales. También se aislaron otras formas polimórficas de la sal de clorhidrato, es decir, las formas A, A, A, B, SB, SB, C, C, SC, D y SE. El patrón de XRPD para las formas A y B de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se muestran en la figura 1. Otra realización de la presente invención se refiere a un método de preparación de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida según el siguiente esquema: Más específicamente, se prepara el monohidrato de monoclorhidrato 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida haciendo reaccionar base libre de 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida con ácido clorhídrico en metanol. Tal reacción se lleva a cabo normalmente en dos etapas, aunque se encuentra dentro del alcance de esta invención simplemente combinar tanto la base libre como el ácido en el disolvente al mismo tiempo. En una primera etapa, se disuelve o suspende base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]- 3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida en una cantidad apropiada de metanol a una temperatura apropiada. Un experto en la técnica tiene los conocimientos suficientes para determinar las cantidades adecuadas de base que han de usarse, así como las temperaturas de reacción adecuadas. 3 En una segunda etapa del presente método de la invención, la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se trata con ácido clorhídrico. Dados los valores de pKa para la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida de 5,1 y 3,9, los ácidos de formación de sales con un pKa de 3,1 tienen el potencial de formar sales cristalinas estables con la misma. En etapas opcionales del presente método de la invención, el monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se aísla mediante filtración o algún otro medio adecuado y se seca la sal aislada para eliminar el disolvente residual. En una realización preferida de esta invención, la sal de clorhidrato se obtiene en primer lugar como solvato en metanol que debe exponerse a humedad con el fin de convertirlo en la sal de clorhidrato monohidratada. Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a un método de preparación de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-ilamino)-benzamida que comprende las etapas de: (a) combinar base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2ilamino)-benzamida y ácido clorhídrico en metanol bajo una atmósfera de nitrógeno; (b) calentar la mezcla de reacción hasta una temperatura que oscila entre aproximadamente 42-50ºC; (c) agitar la mezcla de reacción; (d) filtrar la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura por encima... [Seguir leyendo]

1. Sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)benzamida, que es monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. 2. Método de preparación de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida que comprende las etapas de: (a) combinar base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida y ácido clorhídrico en metanol bajo una atmósfera de nitrógeno; (b) calentar la mezcla de reacción hasta una temperatura que oscila entre aproximadamente 42-50ºC; (c) agitar la mezcla de reacción; (d) filtrar la mezcla de reacción mientras se mantiene la temperatura por encima de 40ºC para obtener una disolución transparente; (e) enfriar la disolución transparente hasta aproximadamente 30ºC mientras se agita bajo atmósfera de nitrógeno; (f) sembrar la disolución; (g) enfriar la disolución sembrada hasta aproximadamente 23ºC; (h) agitar la disolución para obtener una suspensión; (i) enfriar la suspensión hasta aproximadamente -10ºC; (j) agitar la suspensión; (k) filtrar los sólidos; (l) enjuagar los sólidos con metanol frío; y (m) secar los sólidos a aproximadamente 50-55ºC y 10-20 torr para obtener sal de monohidrato de monoclorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2ilamino)-benzamida. 3. Composición farmacéutica que comprende: ES 2 367 319 T3 (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal según la reivindicación 1; y (b) al menos un portador, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 4. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal según la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que responde a una inhibición de la actividad de proteínas cinasas. 16 ES 2 367 319 T3 17