Procedimiento de purificación de Montelukast, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o un solvato del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o una mezcla de los mismos que comprende llevar a cabo un conjunto específico de extracciones selectivas con disolvente de Montelukast o sus impurezas, donde dicho conjunto de extracciones con disolvente comprende al menos un lavado de una fase acuosa que contiene el crudo de Montelukast en forma de sal con un disolvente orgánico, a un pH comprendido entre 12,0 y 13,5 y a una temperatura comprendida entre 10 ºC y alrededor de 5 ºC por debajo del punto de ebullición de la mezcla

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de Montelukast de elevada pureza. En particular, se refiere a un procedimiento de purificación de Montelukast mediante extracciones selectivas de Montelukast o sus impurezas en una mezcla de un disolvente orgánico y agua.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Montelukast es la Denominación Común Internacional (DCI) del ácido 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-cloro-2quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]sulfanil]metil]ciclopropanacético, cuyo número CAS es 158966-92-8. La sal sódica de Montelukast (CAS No 151767-02-1) se utiliza actualmente en el tratamiento del asma, inflamación, angina, espasmo cerebral, glomerulonefritis, hepatitis, endotoxemia, uveitis y rechazo de transplantes.

La estructura de la sal sódica de Montelukast corresponde a la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

(I)

Se conocen diversas estrategias sintéticas de preparación de Montelukast y sus sales. Por ejemplo, EP 480.717 describe ciertos compuestos de quinolonas sustituidas incluida la sal sódica de Montelukast, métodos para su preparación, y composiciones farmacéuticas utilizando estos compuestos. Diversos procedimientos de preparación de la sal sódica de Montelukast se incluyen en este documento. El ejemplo 161 se refiere a la preparación de la sal sódica de Montelukast. Según este ejemplo, la preparación de la sal sódica de Montelukast tiene lugar a través de su correspondiente éster metílico, cuya preparación comprende el acoplamiento asistido con hidruro sódico o carbonato de cesio de 1-(mercaptometil)-ciclopropanacetato de metilo con el mesilato protegido de (2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-(metanosulfoniloxi)propil)fenil)-2-propoxi)tetrahidropirano, generado in situ. El éster metílico así obtenido se hidroliza a Montelukast ácido, el cual posteriormente se transforma directamente en la sal sódica. Este procedimiento no es particularmente adecuado a escala industrial ya que requiere una purificación cromatográfica tediosa del intermedio éster metílico y/o del producto final, y los rendimientos de los intermedios y del producto final son bajos. Se han descrito otros métodos de preparación de Montelukast y sus sales (cf. e.g. WO 04/108679, US 2005/107612, WO 05/105751, WO 05/105749, WO 05/105750, CN 1428335 y CN 1420113).

Generalmente, el Montelukast y sus sales farmacéuticamente aceptables se obtienen mediante procedimientos sintéticos complejos que causan la formación de diversos sub-productos debido a reacciones secundarias competitivas. Estos procedimientos necesitan tratamientos tediosos para aislar el Montelukast y sus intermedios y así resulta en ciclos de tiempo excesivos, lo que, a su vez, hace que el procedimiento sea más caro y menos respetuoso con el medio ambiente. Es conocido que la purificación de Montelukast es laboriosa y compleja, siendo difícil conseguir el Montelukast con un elevado grado de pureza ya que el Montelukast y sus precursores son inestables al oxígeno y a la luz causando una degradación rápida. Por las razones anteriores, generalmente el Montelukast se obtiene con un grado de pureza química y óptica bajo.

Se han descrito en el estado de la técnica algunos procedimientos para la purificación de Montelukast basados en la formación de sus sales. Así, EP 737.186 se refiere a un procedimiento de preparación de Montelukast o sales del mismo, que comprende hacer reaccionar el dianión de dilitio del ácido 1-(mercaptometil)-ciclopropanacético con el correspondiente alcohol mesilato ((2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-(metanosulfoniloxi)propil)fenil)-2-propanol), para obtener Montelukast. El crudo del ácido se purifica a través de la formación de su sal de diciclohexilamina. Dependiendo del disolvente utilizado se pueden obtener dos formas cristalinas de las sales, así el sembrado ejerce un papel crítico durante la cristalización. La solicitud de patente US 2005/234241 también describe un procedimiento de preparación de Montelukast que tiene lugar a través de la formación de sales orgánicas de Montelukast base. En particular, el ejemplo 2 describe la formación de la sal terc-butilamina de Montelukast. La solicitud de patente WO 06/008751 también describe un procedimiento de preparación de Montelukast y un procedimiento para su purificación a través de la formación de diversas sales orgánicas de Montelukast base.

De acuerdo con WO 05/074935, el Montelukast sódico puede purificarse por obtención de Montelukast en forma de ácido libre como sólido y transformación de Montelukast en forma de ácido libre en Montelukast sódico.

Aunque ciertos procedimientos para la purificación de Montelukast o sus sales son conocidos, existe la necesidad de encontrar un procedimiento de purificación que proporcione Montelukast con un rendimiento alto y con una pureza elevada. Así, la obtención de un nuevo procedimiento fácilmente industrializable de purificación de Montelukast y sus sales, que consiga la eliminación de las impurezas de Montelukast o al menos una reducción drástica, por debajo del correspondiente límite de aceptabilidad, sería de gran interés para la industria.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado un nuevo procedimiento eficiente de purificación de Montelukast que transcurre con un rendimiento elevado y que permite obtener Montelukast con una elevada pureza química. El procedimiento se basa en llevar a cabo un conjunto específico de extracciones con disolvente en intervalos específicos de pH y temperatura que depende del tipo de impurezas a eliminar. Se puede purificar Montelukast mediante un procedimiento fácilmente industrializable, que es simple y rentable, no utiliza disolventes tóxicos y no implica una pérdida significativa de producto.

Así, según un aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento de purificación de Montelukast, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o solvatos del mismo, incluyendo estereoisómeros o mezclas de los mismos, que comprende llevar a cabo un conjunto específico de extracciones selectivas de Montelukast o sus impurezas, en una mezcla de un disolvente orgánico y agua, en intervalos específicos de pH y temperatura, donde dicho conjunto de extracciones con disolvente comprende al menos un lavado de una fase acuosa que contiene el crudo de Montelukast en forma de sal con un disolvente orgánico, a un pH comprendido entre 12,0 y 13,5 y a una temperatura comprendida entre 10 ºC y alrededor de 5 ºC por debajo del punto de ebullición de la mezcla. Mediante el procedimiento de la presente invención las impurezas específicas derivadas de las rutas sintéticas utilizadas para preparar Montelukast se purifican fácilmente.

El procedimiento de la presente invención es especialmente útil cuando el Montelukast se obtiene por hidrólisis del correspondiente intermedio ciano de fórmula (II).

**(Ver fórmula)**

(II)

En tal caso el procedimiento de la presente invención permite purificar algunas impurezas específicas derivadas del procedimiento que son muy difíciles de purificar mediante otros métodos conocidos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El procedimiento de purificación de la presente invención puede ser utilizado para purificar Montelukast preparado según cualquier procedimiento conocido del estado de la técnica. Como se ha dicho anteriormente, el procedimiento de purificación de Montelukast de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos, incluyendo estereoisómeros o mezclas de los mismos, comprende llevar a cabo un conjunto específico de extracciones selectivas de Montelukast o sus impurezas, en una mezcla de un disolvente orgánico y agua. Entre las impurezas que se pueden eliminar eficazmente con el procedimiento de purificación de la presente invención se encuentran las siguientes.

**(Ver fórmula)**

(i1)

**(Ver fórmula)**

(i2)

Estas impurezas generalmente presentes en Montelukast se eliminan eficazmente mediante extracciones con disolvente de una fase acuosa que contiene Montelukast en forma de sal, a un pH comprendido entre 12,0 y 13,5. Otras impurezas que pueden estar presentes en Montelukast son las siguientes.

Cl

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(i4)

Estas impurezas, de estar presentes, se pueden eliminar eficazmente mediante extracciones con disolvente de una fase... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de purificación de Montelukast, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o una mezcla de los mismos que comprende llevar a cabo un conjunto específico de extracciones selectivas con disolvente de Montelukast o sus impurezas, donde dicho conjunto de extracciones con disolvente comprende al menos un lavado de una fase acuosa que contiene el crudo de Montelukast en forma de sal con un disolvente orgánico, a un pH comprendido entre 12,0 y 13,5 y a una temperatura comprendida entre 10 ºC y alrededor de 5 ºC por debajo del punto de ebullición de la mezcla.

2. Procedimiento de purificación según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

(a) llevar a cabo al menos un lavado de una fase acuosa que contiene el crudo de Montelukast en forma de sal con un disolvente orgánico, a un pH comprendido entre 12,0 y 13,5 y a una temperatura comprendida entre 10 ºC y alrededor de 5 ºC por debajo del punto de ebullición de la mezcla, y separar la fase acuosa que contiene el Montelukast en forma de sal;

(b) opcionalmente, llevar a cabo uno o más lavados de la fase acuosa de la etapa (a) con un disolvente orgánico a un pH comprendido entre 8,5 y 10,0 y a una temperatura comprendida entre 10 ºC y alrededor de 5 ºC por debajo del punto de ebullición de la mezcla, y separar la fase acuosa que contiene el Montelukast en forma de sal;

(c) llevar a cabo una extracción de Montelukast purificado de la fase acuosa de las etapas (a) o (b) con un disolvente orgánico a un pH comprendido entre 4,5 y 8,0 y a una temperatura comprendida entre 10 ºC y alrededor de 5 ºC por debajo del punto de ebullición de la mezcla, y separar la fase orgánica que contiene el Montelukast ácido; y

(d) opcionalmente, aislar el Montelukast de la fase orgánica de la etapa (c) en forma de ácido o en forma de sal.

3. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en un (C2-C8)-éter, un (C6-C8)-hidrocarburo aromático, un disolvente clorado (C1-C3), y mezclas de los mismos.

4. Procedimiento de purificación según la reivindicación 3, donde el disolvente se selecciona entre tolueno, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, y mezclas de los mismos.

5. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde al menos se llevan a cabo dos lavados a un pH igual a 12,0-13,5 y a una temperatura comprendida entre 20 y 60 ºC.

6. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 donde los lavados de la etapa (b) se llevan a cabo a un pH comprendido entre 9,0 y 9,5, y a una temperatura comprendida entre 20 y 60 ºC.

7. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el Montelukast se aísla de la fase orgánica de la etapa (c) en forma de ácido, y opcionalmente, se trata con una base para formar una sal farmacéuticamente aceptable de Montelukast.

8. Procedimiento de purificación según la reivindicación 7, donde el Montelukast ácido se aísla por filtración.

9. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el Montelukast se aísla de la fase orgánica de la etapa (c) en forma de sal mediante la adición de una base y aislamiento del medio de reacción de la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable de Montelukast.

10. Procedimiento de purificación según la reivindicación 9, donde la sal de Montelukast se aísla por filtración.

11. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 9-10, donde la base es hidróxido sódico.

12. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que además comprende una etapa previa donde un compuesto de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

(II)

se hace reaccionar con una base inorgánica en una mezcla de un (C1-C6)-alcohol y agua, para obtener el crudo de Montelukast.

13. Procedimiento de purificación según la reivindicación 12, que además comprende:

(a) opcionalmente, separar el alcohol del medio de reacción;

(b) añadir un disolvente orgánico y agua y separar la fase acuosa; y

(c) llevar a cabo una extracción del Montelukast en forma de sal de la fase orgánica con agua; para obtener una fase acuosa que contiene el crudo de Montelukast en forma de sal.

14. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde la fase acuosa que contiene el crudo de Montelukast en forma de sal se obtiene por adición de una solución acuosa de una base a una mezcla de Montelukast ácido y un disolvente orgánico.