Procedimiento de preparación de la sal sódica de esomeprazol.

Procedimiento de preparación de esomeprazol con un contenido de 5-metoxi-2-[(S)-[(4-metoxi-3,

5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfonil]-1H-benzimidazol igual a o inferior que 0.5%w/w que comprende las etapas de:

a) o bien a1) combinar una solución de esomeprazol en una cetona (C3-C8) o una mezcla de las mismas, con un alcóxido sódico y un alcohol (C1-C5); o bien a2) disolver esomeprazol sódico en una cetona (C3-C8) o una mezcla de las mismas y un alcohol (C1 C5) para formar una solución; y

b) recuperar el esomeprazol sódico formado del medio de reacción de la etapa a) que comprende una cetona (C3-C8) o una mezcla de las mismas y un alcohol (C1-C5)por filtración.

Procedimiento de preparación de la sal sódica de esomeprazol

La presente invención está relacionada con un procedimiento para preparar esomeprazol sódico sustancialmente 5 libre de la impureza sulfona (5-metoxi-2-[ (S) -[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfonil]-1H-benzimidazol) usando una combinación específica de disolventes y una fuente de sodio.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El Esomeprazol es la Denominación Común Internacional (DCC) del compuesto químico 5-metoxi-2-[ (S) -[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1H-benzoimidazol. El número CAS para el esomeprazol es 119141-88-7 y el número CAS para su sal sódica es 161796-78-7.La estructura química del esomeprazol sódico se incluye a continuación:

** (Ver fórmula) **

El esomeprazol y sus sales alcalinas son inhibidores de la bomba de protones desarrollados por AstraZeneca. Son inhibidores eficaces de la secreción de ácidos gástricos y, por lo tanto, son útiles para la prevención y tratamiento de 30 trastornos relacionados con el ácido gástrico y enfermedades gastrointestinales inflamatorias (por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagitis por reflujo y gastritis) .

En la técnica se hayan descritos varios métodos para preparar esomeprazol. Entre estos métodos están los que implican resolver omeprazol racémico usando un agente de resolución óptica y, en términos de aplicabilidad 35 comercial, se prefieren los métodos que implican oxidar asimétricamente un precursor de esomeprazol usando un reactivo quiral.

El problema principal con la reacción de oxidación para convertir el intermedio de sulfuro en el compuesto sulfóxido es la sobreoxidación, es decir, la oxidación de un sulfóxido para dar una sulfona. El procedimiento de oxidación 40 enantioselectiva, a una escala de reacción creciente, invariablemente conduce a la formación de una cantidad variable de la impureza de sulfona (véase, por ejemplo, el documento WO 2003/089408) . Se ha demostrado que la eliminación de la impureza de sulfona a menudo es difícil con métodos de purificación convencionales tales como cristalización, por lo que deben realizarse procedimientos costosos y que requieren mucho tiempo con el fin de obtener esomeprazol o sus sales con alta calidad y en grandes cantidades. 45

El documento WO 1994/27988 describe las sales de Na+, Mg2+, Li+, K+, Ca2+, y N (R) 4+ específicas de los dos enantiómeros de omeprazol. En el Ejemplo 1 se prepara esomeprazol sódico haciendo reaccionar esomeprazol con hidróxido sódico usando una mezcla de metil etil cetona y tolueno en la cual precipita el esomeprazol sódico. En una solicitud divisional de la solicitud europea EP 652872, que se publicó como EP 1020460, se ha continuado la 50 tramitación de la materia relacionada con el esomeprazol sódico.

En el Ejemplo 11 del documento WO 1996/025235 se prepara esomeprazol sódico haciendo reaccionar esomeprazol con hidróxido sódico en una mezcla de metil isobutil cetona (MIK) /acetonitrilo en la cual cristaliza el esomeprazol sódico. 55

En el Ejemplo 41 del documento WO 2007/012650 se prepara esomeprazol sódico con grupos metoxi deuterados haciendo reaccionar esomeprazol con hidróxido sódico en una mezcla de metil isobutil cetona/isopropanol en la cual precipita el esomeprazol sódico.

En los Ejemplos 1.1 a 1.3 de la solicitud de patente internacional WO 2006/001753 se preparan diferentes formas sólidas de esomeprazol sódico haciendo reaccionar esomeprazol con hidróxido sódico en una mezcla de tolueno/metanol, tolueno/etanol y tolueno/isopropanol, respectivamente.

El Ejemplo 15 del documento WO 2008/149204 describe la preparación de esomeprazol sódico por disolución de esomeprazol en hidróxido sódico acuoso, extracción con cloruro de metileno, eliminación por destilación del disolvente, seguido de la adición de etanol y destilación, adición de acetato de etilo y destilación, y cristalización final en acetato de etilo. El Ejemplo 16 describe la preparación de esomeprazol sódico usando etóxido sódico como base y acetato de etilo como disolvente. 5

Finalmente, el Ejemplo 1-III del documento WO 2009/040825 describe la preparación de esomeprazol sódico haciendo reaccionar esomeprazol con hidróxido sódico en metanol.

La preparación del esomeprazol sódico en las condiciones descritas en los documentos anteriores muestra una baja 10 purificación de esomeprazol sódico con respecto a la impureza de sulfona con la excepción del procedimiento descrito en el documento WO 2009/040825. Sin embargo, se ha verificado que el procedimiento descrito en este documento conduce a un solvato de metanol. Este hecho tiene el inconveniente de que se necesita una etapa adicional para convertir el solvato de metanol en el compuesto desolvatado. Además, cuando se realiza la desolvatación del solvato de metanol, se pierde la estructura cristalina y el esomeprazol sódico obtenido está en 15 forma amoría.

Por lo tanto, aunque se conocen en la técnica varios métodos para preparar esomeprazol sódico que incluyen cristalización o precipitación del esomeprazol sódico en el medio de reacción, no se obtienen resultados de purificación suficientemente buenos con respecto a la impureza de sulfona por cristalización/precipitación, una 20 técnica común usada para purificar compuestos orgánicos.

Otros documentos describen la preparación de esomeprazol sódico y el aislamiento del producto por evaporación del disolvente, adición de un disolvente diferente al residuo para aislar el esomeprazol sódico y filtración del producto de la suspensión resultante. Sin embargo, estos métodos que implican retirar completamente por destilación el 25 disolvente de reacción no son apropiados para la fabricación a escala industrial, ya que implican trabajar con volúmenes pequeños después de la evaporación del disolvente, siendo a menudo difícil su agitación. También implican problemas de sobrecalentamiento, problemas de degradación del crudo y problemas relacionados con la dificultad de eliminar el disolvente restante. Además, es necesario realizar etapas adicionales con el fin de aislar el producto final. Entre los documentos en los que se describen este tipo de condiciones de aislamiento están los 30 siguientes:

El documento WO 2003/089408 describe la preparación de esomeprazol sódico por reacción de esomeprazol e hidróxido sódico acuoso o una solución al 30% p/v de metóxido sódico en metil isobutil cetona como disolvente, eliminación completa por destilación el disolvente y después tratamiento del residuo obtenido que tiene la impureza 35 de sulfona con un sistema disolvente que comprende un disolvente orgánico seleccionado entre cetona y nitrilo con el fin de purificar la impureza de sulfona. Según los Ejemplos, esta purificación se consigue suspendiendo primero el esomeprazol sódico en acetonitrilo y después en acetona.

El documento WO 2004/052882 describe la preparación de esomeprazol sódico en agua como disolvente, seguido 40 de eliminación por destilación del agua y tratamiento con acetonitrilo.

El documento WO 2004/002982 describe la reacción de esomeprazol e hidróxido sódico en metanol, la eliminación completa por destilación del disolvente y después el tratamiento del sólido obtenido con éter diisopropílico.

El documento WO 2007/013743 describe el tratamiento de un residuo de esomeprazol sódico con una mezcla de metil isobutil cetona y acetonitrilo.

Finalmente, el documento US 20070259921 describe diversas formas cristalinas de esomeprazol sódico y procedimientos para su preparación, algunos de los cuales comprenden el uso de cetonas, alcoholes y otros 50 disolventes, y bases de sodio. Todos los ejemplos describen procedimientos que implican la separación por destilación del disolvente de reacción antes de añadir otro disolvente.

Por lo tanto, de lo que se conoce en la técnica se deduce que el proporcionar un procedimiento de purificación de esomeprazol sódico que elimine la impureza de sulfona y que transcurra con alto rendimiento sigue siendo de gran 55 interés para la fabricación industrial de este compuesto.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado que la preparación de esomeprazol sódico a partir de esomeprazol usando una 60 cetona (C3-C8) o una mezcla de las mismas, un alcóxido sódico y un alcohol (C1-C5) permite eliminar la impureza de sulfona presente en el esomeprazol crudo, una impureza difícil de eliminar por las condiciones de reacción y precipitación conocidas. Esta impureza es el resultado de la sobreoxidación producida en la reacción de oxidación del grupo sulfuro realizada en la mayor parte de los procedimientos conocidos en la técnica... [Seguir leyendo]