Forma cristalina de abacavir que está esencialmente libre de disolvente.

Forma cristalina de abacavir que está esencialmente libre de disolvente y libre de solvatación de formula (I),

**Fórmula**

caracterizada por presentar un difractograma de rayos X en polvo que comprende picos característicos a aproximadamente 8,0; 10,0; 10,2; 10,6; 11,9; 12,4, 12,7, 15,0, 16,1, 16,6, 19,5, 20,2, 20,6, 20,7, 21,9, 23,0, 23,9, y 25,0 grados de 2 theta.

Forma cristalina de abacavir que está esencialmente libre de disolvente

La presente invención se refiere a una forma cristalina de abacavir base, un procedimiento para su preparación, 5 dicha forma cristalina para uso como sustancia terapéuticamente activa, y composiciones farmacéuticas que la comprenden.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Abacavir es la Denominación Común Internacional (DCI) de (1S, 4R) -4-[2-amino-6- (ciclopropilamino) -9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol, con número CAS 136470-78-5. El abacavir y sus sales terapéuticamente aceptables, en particular la sal hemisulfato, son conocidos como potentes inhibidores selectivos de HIV-1 y HIV-2, y pueden usarse en el tratamiento de la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) .

La estructura de abacavir corresponde con la fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

(I)

La EP 434450-A describe ciertas 2-aminopurinas-9-sustituidas incluyendo el abacavir y sus sales, procedimientos para su preparación, y composiciones farmacéuticas en las que se utilizan esos compuestos.

En el estado de la técnica se conocen diferentes procedimientos de preparación de abacavir. En algunos de ellos el abacavir se obtiene a partir de un compuesto pirimidina apropiado, uniéndolo con un residuo análogo de azúcar, seguido de una ciclación para formar el anillo de imidazol y la introducción final del grupo ciclopropilamino en la posición 6 del anillo de purina.

De acuerdo con las enseñanzas de EP 434450-A, el abacavir base se aísla finalmente mediante trituración utilizando acetonitrilo (ACN) o mediante cromatografía, y posteriormente puede transformarse en una sal de abacavir mediante reacción con el ácido correspondiente. Normalmente, dichos métodos de aislamiento (trituración y cromatografía) están limitados a escala de laboratorio porque no son apropiados para uso industrial. Además, el aislamiento del abacavir base mediante trituración utilizando acetonitrilo lleva a un sólido gomoso 45 (Ejemplo 7) y el aislamiento mediante cromatografía (eluído con metanol/acetato de etilo) lleva a una espuma sólida (Ejemplo 19 o 28) .

Otros documentos también describen el aislamiento de abacavir mediante trituración o cromatografía, pero siempre se obtiene un sólido gomoso o una espuma sólida (cfr. WO9921861 y EP 741710-A) , con los cuales sería 50 difícil operar a escala industrial.

La WO9852949 describe la preparación de abacavir aislándolo de acetona. Según este documento, la fabricación de la base libre de abacavir produce un sólido amorfo que absorbe los disolventes y que, por lo tanto, no es apropiado para purificaciones a gran escala o para formulación sin procedimientos de purificación adicionales (cfr. 55 página 1 de WO 9852949) . Otros documentos también describen la obtención de abacavir de acetona (cfr. Susan M. Daluge et al., Nucleosides, nucleotides and nucleic acids 2000, vol. 19, pp. 297-327; WO 9939691 o WO 2008037760) . En el último de ellos también se describe la preparación de abacavir de acetato de etilo. En algunos de estos documentos se menciona que el abacavir que se obtiene es un sólido pero no se indica nada sobre el hecho de que el compuesto que se obtiene pudiera ser amorfo o pudiera absorber disolvente en su estructura. La 60

reproducción de la preparación de abacavir de acetona mostró que se obtiene un solvato de acetona del abacavir, lo que está de acuerdo con la WO 9852949 en relación al hecho de que el producto absorbe disolvente. La cristalización de abacavir de acetato de etilo tal como se describe en la WO 2008037760 mostró que se obtiene un solvato de acetato de etilo de abacavir el cual después de pocas horas cambió espontáneamente para dar lugar a una goma marrón. 5

No es aceptable formular fármacos que contienen cantidades sustanciales de disolventes orgánicos debido a la toxicidad potencial de los disolventes al recipiente de los mismos y los cambios en la actividad del fármaco en función del disolvente.

En WO 9852949 se propone el uso de una sal de abacavir, en particular la sal hemisulfato que muestra propiedades físicas mejoradas en relación al abacavir base conocido en el estado de la técnica. Dichas propiedades permiten la fabricación de la sal a escala industrial, y en particular su uso para la preparación de formulaciones farmacéuticas. Sin embargo, el procedimiento de preparación de una sal de abacavir implica un paso adicional, en concreto el de la preparación de la sal, que incrementa el coste y el tiempo de fabricación del 15 compuesto. Generalmente, el precursor utilizado en la preparación de la sal es el abacavir en forma de base libre. Así, según cual sea el procedimiento de preparación que se utilice para la preparación de la sal, también debe llevarse a cabo un paso de aislamiento del abacavir en forma de base libre.

Así, todavía existe la necesidad de encontrar nuevas formas sólidas de abacavir base que sean apropiadas para 20 operar a escala industrial, tanto para ser utilizadas directamente como principio activo de una formulación farmacéutica, o si se desea, para transformarla a continuación en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, las diferentes formas sólidas de un principio activo farmacéutico pueden tener características diferentes y 25 ofrecer ciertas ventajas en los procedimientos de fabricación y también en farmacología. Así, el descubrimiento de nuevas formas sólidas puede contribuir en mejoras evidentes en la eficiencia de los procedimientos de producción y/o en mejoras de las características de las formulaciones farmacéuticas de los principios activos, ya que algunas formas son más adecuadas para un tipo de formulaciones, mientras otras formas lo son para otras formulaciones diferentes. 30

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado una forma cristalina de abacavir que está esencialmente libre de disolvente con características físicas mejoradas, que resuelve algunos de los problemas mencionados previamente. Según el 35 conocimiento del estado de la técnica de los presentes inventores, ésta es la primera forma cristalina de abacavir base que está esencialmente libre de disolvente. En particular, los inventores han encontrado una forma cristalina llamada Forma I, que está esencialmente libre de disolvente, es estable, fácil de manipular, y un procedimiento para prepararla que es reproducible. Esta nueva forma no absorbe disolvente. En el estado de la técnica se conocen formas sólidas que absorben disolvente, en particular formas que contienen acetona o acetato de etilo, 40 pero la cantidad de acetona o acetato de etilo presente en las formas sólidas de abacavir correspondientes es inaceptable para su uso en farmacia. Adicionalmente, como se ilustra en el Ejemplo 1 comparativo, el solvato de acetato de etilo de abacavir no es estable a temperatura ambiente.

Además, las características físicas mejoradas de la forma cristalina de abacavir que está esencialmente libre de 45 disolvente, en comparación con el abacavir descrito en EP 434450-A, WO 9921861, y en EP 741710-A que es un sólido gomoso o una espuma sólida, implica unas capacidades de manejo mejoradas y proporcionar un compuesto apropiado para su uso en la preparación de formulaciones farmacéuticas.

Por lo tanto, el proporcionar una nueva forma cristalina de abacavir que no atrapa disolvente y que facilita la 50 cristalización y el filtrado, así como proporcionar procedimientos para su preparación, su uso como agente terapéuticamente activo y las composiciones que lo comprenden suponen una contribución significativa a la técnica.

Para evitar cualquier duda, en el presente documento el término abacavir, abacavir base o abacavir en forma de 55 base libre se utiliza indistintamente para denominar el compuesto (1S, 4R) -4-[2-amino-6- (ciclopropilamino) -9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol con la fórmula (I) abajo indicada.

La nueva forma cristalina de la presente invención se ha denominado Forma I.

Así, según un aspecto de la presente invención, se proporciona una forma cristalina de abacavir que está esencialmente libre de disolvente y libre de solvatación de formula (I) ,

(I)

caracterizada por presentar un difractograma de rayos X en polvo que comprende picos característicos a aproximadamente 8, 0, 10, 0, 10, 2, 10, 6, 11, 9, 12, 4, 12, 7, 15, 0, 16, 1, 16, 6, 19, 5, 20, 2, 20, 6, 20, 7, 21, 9, 23, 0, 23, 9, y 25, 0 grados 2 theta. Esta nueva forma cristalina se denomina Forma I.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de la forma cristalina I de abacavir definida previamente, caracterizado por que comprende los siguientes pasos: a) cristalizar... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina de abacavir que está esencialmente libre de disolvente y libre de solvatación de formula (I) ,

(I)

caracterizada por presentar un difractograma de rayos X en polvo que comprende picos característicos a aproximadamente 8, 0; 10, 0; 10, 2; 10, 6; 11, 9; 12, 4, 12, 7, 15, 0, 16, 1, 16, 6, 19, 5, 20, 2, 20, 6, 20, 7, 21, 9, 23, 0, 23, 9, y 25, 0 grados de 2 theta.

2. Forma cristalina de abacavir según la reivindicación 1, además caracterizada por un difractograma de rayos X 25 en polvo como el de la FIG. 1.

3. Procedimiento de preparación de la forma cristalina de abacavir definida en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

a) cristalizar abacavir a partir de una solución de dicho compuesto en un sistema de disolventes seleccionado del grupo que consiste en alcohol (C1-C4) , diclorometano, acetonitrilo/agua, y mezclas de los mismos;

b) aislar la forma cristalina de abacavir que aparece en la etapa anterior; y

c) eliminar el disolvente de la forma cristalina de abacavir así obtenida.

4. Procedimiento de preparación según la reivindicación 3, donde el sistema de disolventes es un alcohol (C1-C4) , que se selecciona del grupo que consiste en: metanol, etanol, e isopropanol.

5. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 3-4, que además comprende adicionar un alcano (C5-C8) como antidisolvente a la disolución de abacavir en un alcohol (C1-C4) .

6. Procedimiento de preparación según la reivindicación 5, donde el alcano es n-pentano.

7. Procedimiento de preparación de la forma cristalina de abacavir definida en cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque comprende la dispersión de abacavir en acetonitrilo a una temperatura comprendida entr.

2. 50 ºC durante el tiempo necesario para la conversión del abacavir de partida en la forma cristalina que está esencialmente libre de disolvente de cualquiera de las reivindicaciones 1-2.

8. Procedimiento de preparación según la reivindicación 7, donde la dispersión de abacavir en acetonitrilo se lleva a cabo a una temperatura comprendida entr.

3. 40 ºC.

9. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 3-8, que además comprende la conversión del abacavir en una sal farmacéuticamente aceptable mediante la reacción de abacavir con un ácido 55 farmacéuticamente aceptable, o alternativamente, mediante reacción de una sal de abacavir con una sal orgánica o inorgánica.

10. Composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de abacavir que está esencialmente libre de disolvente según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, junto con cantidades apropiadas de excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

11. Forma cristalina de abacavir que está esencialmente libre de disolvente según se define en cualquiera de las 5 reivindicaciones 1-2, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones de VIH.