PROCEDIMIENTO DE PURIFICACIÓN DE MONTELUKAST Y SUS SALES DE AMINAS.

Procedimiento de purificación de Montelukast y sus sales de aminas La presente invención se refiere a un procedimiento para la purificación de Montelukast. También se refiere a las nuevas sales de Montelukast las cuales son útiles en dicho procedimiento de purificación. ESTADO DE LA TÉCNICA Montelukast es la Denominación Común Internacional (DCI) del ácido 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-cloro-2quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]sulfanil]metil]ciclopropanoacético, y Nº CAS 158966-92-8. La sal sódica de Montelukast (Nº CAS 151767-02-1) se emplea actualmente en el tratamiento del asma, inflamación, angina, espasmo cerebral, nefritis glomerular, hepatitis, endotoxemia, uveitis y rechazo de transplantes. La estructura de la sal sódica de Montelukast corresponde a la fórmula (I): Cl N S HO (I) Se conocen diferentes estrategias de síntesis para la preparación de Montelukast y sus sales. Por ejemplo, el documento EP 480717 describe ciertos compuestos de quinolonas sustituidas que incluyen la sal sódica de Montelukast, los métodos para su preparación, y las composiciones farmacéuticas que utilizan dichos compuestos. En dicho documento se describen varios procedimientos de preparación de la sal sódica de Montelukast. El Ejemplo 161 se refiere a la preparación de la sal sódica de Montelukast. De acuerdo con dicho ejemplo, la preparación de la sal sódica de Montelukast se realiza a través de su éster metílico correspondiente, cuya preparación comprende el acoplamiento asistido con hidruro de sodio o carbonato de cesio de 1-(mercaptometil)-ciclopropanoacetato de metilo con el mesilato protegido de (2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-(metanosulfoniloxi)propil)fenil)-2- propoxi)tetrahidropirano, generado in situ. El éster metílico así obtenido se hidroliza a Montelukast ácido el cual a continuación se convierte directamente en la sal sódica. Este procedimiento no es particularmente adecuado a escala industrial debido a que requiere purificaciones cromatográficas tediosas del intermedio éster metílico y/o del producto final, y los rendimientos de los intermedios y del producto final son bajos. Se han descrito otros métodos para la preparación de Montelukast y sus sales (cfr. WO 04/108.679, US 2005/107612, WO 05/105751, WO 05/105749, WO 05/105750, CN 1428335 y CN 1420113). Generalmente, el Montelukast y sus sales farmacéuticamente aceptables se obtienen por medio de complejos procedimientos de síntesis, los cuales originan la formación de diversos subproductos debido a reacciones secundarias competitivas. Dichos procedimientos requieren tratamientos tediosos para aislar el Montelukast y sus intermedios y de este modo dan como resultado un ciclo de tiempo excesivo, lo cual a su vez hace que el procedimiento sea más costoso y más respetuoso con el medio ambiente Se sabe que la purificación de Montelukast es laboriosa y compleja, siendo difícil conseguir el Montelukast con un elevado grado de pureza ya que el Montelukast y sus precursores son inestables al oxígeno y a la luz produciendo una rápida degradación. Por los motivos anteriores, el Montelukast se obtiene generalmente con un grado de pureza química y óptica bajo. Algunos procedimientos para la purificación de Montelukast que se han descrito en el estado de la técnica se basan en la formación de sus sales. Así, el documento EP 737186 se refiere a un procedimiento para la preparación de Montelukast o sus sales correspondientes, que comprende hacer reaccionar el dianión de dilitio del ácido 1- (mercaptometil)-ciclopropanoacético con el correspondiente mesilato del alcohol ((2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2- quinolinil)-etenil)fenil)-3-(metansulfoniloxi)-propil)fenil)-2-propanol), para obtener el Montelukast. El ácido crudo se purifica por medio de la formación de su sal de diciclohexilamina. Dependiendo del disolvente empleado se pueden obtener dos formas cristalinas de la sales, por ello el sembrado juega un papel muy crítico durante la cristalización. La solicitud de Patente US 2005/234241 también describe un procedimiento para la preparación de Montelukast que 2 COO - Na +   tiene lugar por medio de la formación de sales básicas orgánicas de Montelukast. En particular, el Ejemplo 2 describe la formación de la sal de terc-butilamina de Montelukast. La solicitud de Patente WO 06/008751 también describe un procedimiento para la preparación de Montelukast y un proceso para su purificación por medio de la formación de varias sales básicas orgánicas de Montelukast. Según el documento WO 05/074935, el Montelukast sódico se puede purificar obteniendo el Montelukast ácido en forma de sólido y convirtiendo el Montelukast ácido en Montelukast sódico. Por lo tanto, a partir de lo que se conoce en el estado de la técnica, se deduce que el disponer de un procedimiento de purificación de Montelukast y sus sales farmacéuticamente aceptables, que proceda con rendimiento elevado y elevada pureza óptica, es interesante para la fabricación industrial de estos compuestos. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Los inventores han descubierto que se puede obtener el Montelukast con una elevada pureza óptica y con un rendimiento elevado por medio de la conversión en una sal de amina de Montelukast seleccionada entre las sales de tris-(hidroximetil)aminometano, L-(+)-treo-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, y L-(+)- -fenilglicinol. Estas sales de aminas tienen en común que son aminas quirales y que el fragmento amino está sustituido por al menos un sustituyente que contiene un grupo etileno sustituido por hidroxilo. Comparadas con otras sales de Montelukast conocidas, en particular la sal de diciclohexilamina o terc-butilamina de Montelukast, las sales de la presente invención permiten preparar el Montelukast con una mayor pureza óptica. La purificación es sorprendentemente elevada en aquellos casos donde se emplea Montelukast crudo con baja pureza óptica como material de partida. El Montelukast se puede obtener por un procedimiento fácilmente industrializable, el cual es simple y rentable. Además, el Montelukast se puede preparar con una gran pureza química. Así, según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la purificación de Montelukast, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los solvatos del mismo, incluyendo los estereoisómeros o las mezclas de los mismos, que comprende convertir el Montelukast ácido o un solvato del mismo, incluyendo los estereoisómeros o las mezclas de los mismos, en una sal de amina seleccionada de las sales de L-(+)-treo-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, y L-(+)- -fenilglicinol, en presencia de un disolvente adecuado. La invención también se refiere a un procedimiento de purificación que además comprende una etapa de purificación previa que comprende llevar a cabo una serie específica de extracciones selectivas de Montelukast o sus impurezas en una mezcla de un disolvente orgánico y agua a intervalos específicos de pH y temperatura. Así, el Montelukast se puede obtener con una elevada pureza química. Otro aspecto de la presente invención es el uso de las sales de aminas del Montelukast de la presente invención para preparar la forma ácida de Montelukast o sus sales farmacéuticamente aceptables. Finalmente, también forma parte de la presente invención el proporcionar nuevas sales de Montelukast, en particular las siguientes sales de Montelukast: sal de tris-(hidroximetil)aminometano, sal de L-(+)-treo-2-amino-1-fenil-1,3propanodiol, y sal de L-(+)- -fenilglicinol incluyendo su solvato de metanol, etanol o 2-propanol. También se han obtenido buenos resultados en cuanto a la pureza química y óptica mediante la formación de la sal de ciclohexilamina de Montelukast y, por lo tanto, la purificación de Montelukast por medio de su formación así como de la sal de ciclohexilamina de Montelukast como producto per se también forma parte de la presente invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se ha mencionado anteriormente, el procedimiento de purificación tiene lugar a través de la formación de una sal de amina de Montelukast, la cual se selecciona entre las siguientes: tris-(hidroximetil)-aminometano, L-(+)-treo-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, y L-(+)- -fenilglicinol. Esta última se ha encontrado que existe en diferentes formas solvatadas. Así, los solvatos de metanol, etanol y 2-propanol de la sal de L-(+)- -fenilglicinol de Montelukast también forman parte de la invención. Estas sales de Montelukast presentan los difractogramas de rayos X mostrados en las Figuras 1-5. Los difractogramas de rayos X se registraron con un difractómetro Panalytical XPert PRO a una radiación Cu-K1 ( = 1.5406 ) y a una potencia de 45kV 40 mA. Los mejores resultados en la purificación de Montelukast se obtienen cuando las sales de amina se preparan con L-(+)-treo-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la purificación de Montelukast, o una sal farmacéuticamente aceptabe del mismo, o un solvato del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de los mismos, que comprende convertir el Montelukast ácido o un solvato del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de los mismos, en una sal de amina seleccionada del grupo que consiste en las sales de L-(+)-treo-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol, y L-(+)--fenilglicinol, en presencia de un disolvente adecuado. 2. Procedimiento de purificación según la reivindicación 1, donde la sal de L-(+)--fenilglicinol de Montelukast es un solvato seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol y 2-propanol. 3. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en un éter (C2-C8), éster alquílico (C4-C8), un hidrocarburo aromático (C6-C8), un hidrocarburo no aromático (C6-C8), un alcohol (C2-C5), y mezclas de los mismos. 4. Procedimiento de purificación según la reivindicación 3, donde el disolvente se selecciona entre tolueno, acetato de etilo, etanol, 2-propanol y mezclas de los mismos. 5. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que además comprende un procedimiento de purificación previa que comprende llevar a cabo una serie de extracciones con disolvente selectivas específicas de Montelukast o de sus impurezas, comprendiendo dicha serie de extracciones con disolvente por lo menos un lavado de una fase acuosa que contiene Montelukast crudo en forma de sal con un disolvente orgánico, a un pH comprendido entre 12,0 y 13,5 y a una temperatura comprendida entre 10 ºC y aproximadamente 5 ºC por debajo del punto de ebullición de la mezcla. 6. Procedimiento de purificación según la reivindicación 5, donde la serie de extracciones con disolvente comprende las siguientes etapas: (a) llevar a cabo por lo menos un lavado de una fase acuosa que contiene Montelukast crudo en forma de sal con un disolvente orgánico, a un pH comprendido entre 12,0 y 13,5 y a una temperatura comprendida entre 10 ºC y aproximadamente 5 ºC por debajo del punto de ebullición de la mezcla, y separar la fase acuosa que contiene el Montelukast en forma de sal; (b) opcionalmente, llevar a cabo uno o más lavados de la fase acuosa de la etapa (a) con un disolvente orgánico a un pH comprendido entre 8,5 y 10,0 y a una temperatura comprendida entre 10 ºC y aproximadamente 5 ºC por debajo del punto de ebullición de la mezcla, y separar la fase acuosa que contiene el Montelukast en forma de sal; (c) llevar a cabo una extracción del Montelukast purificado de la fase acuosa de las etapas (a) o (b) con un disolvente orgánico a un pH comprendido entre 4,5 y 8,0 y a una temperatura comprendida entre 10 ºC y aproximadamente 5 ºC por debajo del punto de ebullición de la mezcla, y separar la fase orgánica que contiene el Montelukast ácido ; y (d) opcionalmente, aislar el Montelukast de la fase orgánica de la etapa (c) como ácido. 7. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 5-6, donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en éter (C2-C8), hidrocarburo aromático (C6-C8), disolventes clorados (C1-C3) y mezclas de los mismos. 8. Procedimiento de purificación según la reivindicación 7, donde el disolvente se selecciona entre tolueno, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. 9. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 5-8, donde por lo menos se llevan a cabo dos lavados a un pH comprendido entre 12,0-13,5 y a una temperatura comprendida entre 20 y 60 ºC. 10. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 5-9, donde las extracciones de la etapa (b) se llevan a cabo a un pH igual a 9,0-9,5, y a una temperatura comprendida entre 20 y 60 ºC. 11. Procedimiento de purificación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende: (a) tratar una sal de amina de Montelukast tal como se ha definido en la reivindicación 1 con un ácido, para obtener el Montelukast ácido; y opcionalmente, (b) tratar el producto así obtenido con una fuente de un ion y aislar la correspondiente sal farmacéuticamente 13   aceptable. 12. Procedimiento de purificación según la reivindicación 11, donde el ion es sodio y la sal farmacéuticamente aceptable es la sal sódica. 13. Sal de L-(+)-treo-2-amino-1-fenil-1,3-propanodiol de Montelukast. 14. Sal de L-(+)--fenilglicinol de Montelukast. 15. Solvato de la sal de L-(+)--fenilglicinol de Montelukast seleccionada del grupo que consiste en los solvatos de metanol, etanol y 2-propanol. 14     16   17   18   19     REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido. Documentos de patentes citados en la descripción EP 480717 A [0004] CN 1428335 [0004] WO 04108679 A [0004] [0045] CN 1420113 [0004] US 2005107612 A [0004] EP737186 A [0006] [0045] WO 05105751 A [0004] US 2005234241 A [0006] [0045] WO 05105749 A [0004] WO 06008751 A [0006] WO 05105750 A [0004] WO 05074935 A [0007] 21