Procedimiento para la resolución en uno de sus enantiómeros del racemato del compuesto de fórmula (I):

**Fórmula**

(I) que comprende separar dicho uno de sus enantiómeros de una sal diastereoisomérica de fórmula (II):**Fórmula**

en la que HX es un aminoácido acetilado ópticamente activo de fórmula (III):**Fórmula**

en la que:

n es 0, 1, 2 ó 3,

R1 es H, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, CONH2, COOH, SR2 o OR2, en los que R2 es unalquilo C1-C6.

Procedimiento para la resolución de zopiclona y compuestos intermedios

5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la resolución en uno de sus enantiómeros de la mezcla racémica del compuesto zopiclona, 6- (5-cloro-2-piridil) -5-[ (4-metil-1-piperazinil) carboniloxi]-7-oxo-6, 7-dihidro5H-pirrolo[3, 4-b]pirazina, y a compuestos intermedios útiles para llevar a cabo dicho procedimiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El compuesto 6- (5-cloro-2-piridil) -5-[ (4-metil-1-piperazinil) carboniloxi]-7-oxo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-b]pirazina de fórmula general (I) : O

(I) también conocido por el nombre zopiclona, es un producto comercial caracterizado por sus propiedades hipnóticas, sedantes, tranquilizantes, ansiolíticas, de relajante muscular y anticonvulsivas. Este compuesto se describió por primera vez en el documento de patente francesa FR2166314, que también describe un procedimiento para obtenerlo así como composiciones farmacéuticas que comprenden dicho principio activo.

El compuesto de fórmula (I) tiene un átomo de carbono asimétrico en la posición 5 del sistema cíclico de 5Hpirrolo[3, 4-b]pirazina y, como resultado, debe considerarse, en forma racémica, que consiste en una mezcla equimolecular de las formas levógira y dextrógira. Es ampliamente conocido que en un producto racémico, frecuentemente, uno de los dos enantiómeros es activo y que puede estar relacionado un aumento de la toxicidad con esta actividad, siendo el otro enantiómero marcadamente menos activo o inactivo y menos tóxico.

En el caso de la zopiclona, se encontró que el enantiómero dextrógiro (enantiómero S) es aproximadamente el doble de activo que el racemato, mientras que tiene una toxicidad menor que la del racemato, pero que el isómero levógiro es casi inactivo y más tóxico que el racemato.

El isómero dextrógiro de zopiclona, también conocido como eszopiclona, puede prepararse a partir del correspondiente racemato según métodos convencionales, tales como cromatografía en fase quiral, resolución de una sal ópticamente activa, catálisis enzimática estereoselectiva por medio de un microorganismo apropiado o síntesis asimétrica.

La primera referencia que describe un procedimiento para obtener los diferentes enantiómeros de zopiclona es el documento EP0609210. Más específicamente, este documento se refiere a un procedimiento para obtener el isómero dextrógiro de zopiclona mediante resolución de zopiclona racémica usando un ácido ópticamente activo, concretamente ácido D- (+) -O, O’-dibenzoil-tartárico, trabajando en presencia de un disolvente orgánico apropiado, aislando la sal del isómero dextrógiro, desplazando este isómero de su sal y opcionalmente, la conversión de dicho isómero en una sal farmacéuticamente aceptable.

La publicación científica Chirality, 5, 419 (1993) y las solicitudes internacionales WO2005/079851, WO2005/060968

45 y WO2005/097132 describen la resolución de la mezcla racémica de zopiclona para dar eszopiclona usando ácido málico como ácido ópticamente activo en presencia de una mezcla de acetona y metanol como disolventes orgánicos. La sal de D-malato de (S) -zopiclona resultante se convierte en eszopiclona ópticamente pura mediante tratamiento con carbonato de potasio acuoso y acetato de etilo, seguido por separación, cristalización y molienda hasta el tamaño deseado.

50 La solicitud de patente americana US2007/054914 se refiere a un método para la resolución de la mezcla racémica de zopiclona usando ácido di-p-toluoil-tartárico como ácido ópticamente activo.

La publicación científica Tetrahedron Asymmetr y , 11, 4623 (2000) describe la resolución de la mezcla racémica de desemtilzopiclona para dar (S) -desemtilzopiclona mediante el empleo de L-N-benzoilcarbonil fenilalanina (L-ZPA) como ácido ópticamente activo en presencia de una mezcla de etanol y agua como disolventes. Sin embargo, a pesar de la existencia de procedimientos que permiten la resolución de zopiclona racémica mediante cristalización fraccionada usando agentes de resolución clásicos, más específicamente ácidos quirales, tales como ácidos málico, dibenzoiltartárico y di-p-toluoil-tartárico, en disolventes orgánicos, éstos conducen a compuestos con baja pureza óptica en una única cristalización y poca reproducibilidad, lo que hace necesarios procedimientos de cristalización adicionales para obtener altas purezas ópticas. En consecuencia, hay una grave necesidad de desarrollar procedimientos mejorados que permitan obtener enantiómeros de una pureza óptica superior.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que la resolución de la mezcla racémica del compuesto zopiclona puede conseguirse de manera enantioselectiva haciéndolo reaccionar con un aminoácido acetilado ópticamente. Este procedimiento proporciona un exceso diastereoisomérico y rendimientos excelentes incluso en la primera cristalización. Otra ventaja derivada del uso de dicho aminoácido acetilado, es que las sales de eszopiclona obtenidas en el procedimiento de la invención son solubles en agua, lo que hace más fácil el tratamiento final cuando se aísla el enantiómero deseado.

Por tanto, un objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento (denominado a continuación en el presente documento como el procedimiento de la invención) para la resolución en uno de sus enantiómeros del racemato del compuesto de fórmula (I) :

O

N

N

Cl N N *

OO

N

N

(I)

que comprende separar dicho uno de sus enantiómeros de una sal diastereoisomérica de fórmula (II) : O

HX N

N

ClN

N * OO

N

N

(II)

en la que HX es un aminoácido acetilado ópticamente activo de fórmula (III) : O

(CH2) n *

R1 OH

O 30 (III)

en la que:

nes 0, 1, 2 ó 3, R1 es H, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, CONH2, COOH, SR2 uOR2, en los que R2 es un alquilo C1-C6.

Otro objeto de la invención se refiere a un procedimiento para la resolución en uno de los enantiómeros del racemato del compuesto de fórmula (I) :

O

(I) que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar dicho racemato con cualquiera de los enantiómeros de un aminoácido acetilado ópticamente activo de fórmula (III) : O

(CH2) n *

R1

OH

(III) en la que n y R1 son tal como se definieron anteriormente;

b) aislar una sal diastereoisomérica ópticamente pura de fórmula (II) : O

HX N

N

ClN

N * OO

N

N

(II)

en la que HX es el aminoácido acetilado ópticamente activo de fórmula (III) ; y c) separar un enantiómero de fórmula (I) a partir de su sal diastereoisomérica de fórmula (II) .

Finalmente, otro objeto de la presente invención se refiere a las sales diastereoisoméricas de fórmula (II) que constituyen los compuestos intermedios útiles para llevar a cabo el procedimiento descrito en la presente invención. En un aspecto preferido, dichas sales son N-acetil-D-glutamato de (S) -zopiclona, N-acetil-D-aspartato de (S) zopiclona, N-acetil-D-metionato de (S) -zopiclona, N-acetil-L-glutamato de (S) -zopiclona, N-acetil-L-aspartato de (S) zopiclona o N-acetil-L-metionato de (S) -zopiclona.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En la definición anterior de los compuestos de fórmula (I) usados en la presente invención, los siguientes términos tienen el significado indicado:

“Alquilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificado que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, N-propilo, i-propilo, N-butilo, t-butilo, N-pentilo, etc. El término “alquilo C1-C6”... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la resolución en uno de sus enantiómeros del racemato del compuesto de fórmula (I) :

O

(I) que comprende separar dicho uno de sus enantiómeros de una sal diastereoisomérica de fórmula (II) : O

HX N

N

Cl N

N * OO

N

N

(II)

en la que HX es un aminoácido acetilado ópticamente activo de fórmula (III) : O

(CH2) n *

R1

OH

HN

(III) en la que: n es 0, 1, 2 ó 3, R1 es H, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, CONH2, COOH, SR2 oOR2, en los que R2 es un alquilo C1-C6.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el aminoácido acetilado ópticamente activo de fórmula (III) se selecciona de ácido N-acetil-D-glutámico, ácido N-acetil-L-glutámico, ácido N-acetil-D-aspártico, ácido N-acetilL-aspártico, N-acetil-D-metionina y N-acetil-L-metionina.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el enantiómero de fórmula (I) es el enantiómero (S) .

20 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la sal diastereoisomérica de fórmula (II) es N-acetil-Dglutamato de (S) -zopiclona, N-acetil-D-aspartato de (S) -zopiclona, N-acetil-D-metionato de (S) -zopiclona, Nacetil-L-glutamato de (S) -zopiclona, N-acetil-L-aspartato de (S) -zopiclona o N-acetil-L-metionato de (S) zopiclona.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el enantiómero de fórmula (I) es el enantiómero (R) .

25 6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la sal diastereoisomérica de fórmula (II) es N-acetil-Lglutamato de (R) -zopiclona, N-acetil-L-aspartato de (R) -zopiclona o N-acetil-L-metionato de (R) -zopiclona, Nacetil-D-glutamato de (R) -zopiclona, N-acetil-D-aspartato de (R) -zopiclona o N-acetil-D-metionato de (R) zopiclona.

7. Procedimiento para la resolución en uno de sus enantiómeros del racemato del compuesto de fórmula (I) :

O N

N N Cl N * OO

N

N

(I) que comprende las siguientes etapas:

hacer reaccionar dicho racemato con cualquiera de los enantiómeros de un aminoácido acetilado ópticamente activo de fórmula (III) : O

(CH2) n *

R1

OH HN

O

(III) en la que n y R1 son tal como se definieron anteriormente;

aislar una sal diastereoisomérica ópticamente pura de fórmula (II) : O

HX N

N N

Cl N * OO

N

N

(II) en la que HX es el aminoácido acetilado ópticamente activo de fórmula (III) ; y separar un enantiómero de fórmula (I) de su sal diastereoisomérica de fórmula (II) .

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el disolvente orgánico se selecciona de alcoholes, éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, disolventes halogenados, disolventes aromáticos y mezclas de los mismos.

9. Procedimiento según las reivindicaciones 7 u 8, en el que el disolvente orgánico se selecciona de metanol, tolueno, xileno, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, formiato de etilo, metil tercbutil éter, carbonato de dietilo, clorobenceno, diclorometano y mezclas de los mismos.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la sal diastereoisomérica ópticamente pura de fórmula (II) aislada en la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en N-acetil-Dglutamato de (S) -zopiclona, N-acetil-L-glutamato de (R) -zopiclona, N-acetil-D-aspartato de (S) -zopiclona, Nacetil-L-aspartato de (R) -zopiclona, N-acetil-D-metionato de (S) -zopiclona, N-acetil-L-metionato de (R) zopiclona.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que comprende una etapa de aislamiento adicional de la otra sal diastereoisomérica ópticamente pura de fórmula (II) .

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el aislamiento adicional de la otra sal diastereoisomérica de fórmula (II) comprende la concentración de las aguas de cristalización generadas al aislar la primera sal diastereoisomérica y la posterior cristalización para obtener dicha otra sal diastereoisomérica.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que la otra sal diastereoisomérica es N-acetil-L-glutamato de (S) -zopiclona, N-acetil-L-aspartato de (S) -zopiclona, N-acetil-L-metionato de (S) -zopiclona, N-acetil-D-glutamato de (R) -zopiclona, N-acetil-D-aspartato de (R) -zopiclona o N-acetil-D-metionato de (R) -zopiclona.

14. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 5, que comprende además la racemización del enantiómero (R) del compuesto de fórmula (I) para preparar el racemato del compuesto de fórmula (I) y posteriormente el aislamiento del enantiómero (S) del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 6-13.

15. Sal diastereoisomérica ópticamente pura de fórmula (II) :

O

HX

N

N

Cl N

N

OO

N

N

(II) en la que HX es tal como se definió anteriormente.

16. Sal según la reivindicación 15, que se selecciona del grupo que consiste en N-acetil-D-glutamato de (S) zopiclona, N-acetil-D-aspartato de (S) -zopiclona, N-acetil-D-metionato de (S) -zopiclona, N-acetil-L-glutamato de (S) -zopiclona, N-acetil-L-aspartato de (S) -zopiclona, N-acetil-L-metionato de (S) -zopiclona.