Procedimiento para la preparación de abacavir de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, H N 2 HO N 12 HN N (I) que comprende la etapa de ciclación del compuesto de fórmula (IV) haciendo reaccionar primero dicho compuesto de fórmula (IV) con una solución de ácido clorhídrico anhidro/(C1-C6)-alcohol, y a continuación con ortoformiato de tri(C1-C4)-alquilo, en ausencia de agua, para rendir un compuesto de fórmula (III), R 1 Cl Cl O N H N H O N N O N N NH R 1 N N N H H HO HO (IV) (III) donde R1 es un radical (C1-C4)-alquilo

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un principio activo farmacéutico conocido como abacavir. El procedimiento se basa en la formación del anillo de purina en condiciones específicas.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Abacavir es la Denominación Común Internacional (DCI) del compuesto {(1S,4R)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-ciclopent-2enil}metanol, y No. CAS 136470-78-5. El sulfato de abacavir es un potente inhibidor selectivo de HIV-1 y HIV-2 y puede utilizarse en el tratamiento de la infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La estructura de la sal hemisulfato de abacavir corresponde a la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

0.5 H2SO4

(I)

La EP 434450-A describe ciertas 2-aminopurinas 9-sustituidas incluyendo al abacavir y sus sales, procedimientos para su preparación, y composiciones farmacéuticas que incluyen esos compuestos.

En la técnica se conocen diferentes procedimientos de preparación de abacavir. En algunos de ellos se obtiene abacavir a partir de una pirimidina apropiada, mediante un procedimiento que comprende una reacción de acoplamiento de dicho compuesto o de un intermedio posterior con un residuo azúcar análogo, una ciclación para formar el anillo imidazol y la introducción del grupo ciclopropilamino en la posición 6 del anillo purina.

En la técnica se han descrito varios procedimientos para realizar la ciclación de intermedios de abacavir. Según EP 434450-A, la ciclación de varios intermedios de abacavir, incluyendo los siguientes intermedios donde R es ciclopropilamino o cloruro,

**(Ver fórmula)**

se realiza utilizando ácido fórmico o un derivado reactivo del ácido fórmico, opcionalmente en presencia de un co-disolvente y de un ácido fuerte anhidro como el ácido etanosulfónico. No existe un ejemplo específico en el que la ciclación se realice en presencia de un ácido anhidro. El ejemplo 27 describe la ciclación del compuesto (+)-(1R,4S)-cis-N-[4-cloro-5-formamido-6-{[4(hidroximetil)-2-ciclopenten-1-il]amino}-2-pirimidinil]isobutiramida, utilizando ortoformiato de trietilo y ácido clorhídrico acuoso concentrado, de manera que el grupo amino en la posición 5 de la pirimidina se hidroliza y se cicla el compuesto. La principal desventaja es la formación de varios subproductos, afectando al rendimiento y la pureza del compuesto obtenido.

La EP 741710-A describe la ciclación de la N-{2-amino-4-cloro-6-[(1R,4S)-4(hidroximetil)ciclopent-2-enilamino]pirimidin-5-il}formamida de fórmula

**(Ver fórmula)**

utilizando las mismas condiciones de ciclación que en la solicitud de patente anterior, es decir, ortoformiato de trietilo y ácido clorhídrico concentrado.

Los mismos autores de ambas solicitudes de patente declaran en una publicación posterior (cf. S.M. Daluge et al., Nucleosides, Nucleotides & nucleic acids 2000, vol. 19, pp. 297-327) que la ciclación de la N-{2-amino-4cloro-6-[(1R,4S)-4-(hidroximetil)ciclopent-2-enilamino]pirimidin-5il}formamida, se produjo suavemente en ortoformiato de trietilo y ácido clorhídrico acuoso concentrado, pero que no se podía ciclar en ortoformiato de trietilo con ácidos anhidros, por ejemplo ácido etanosulfónico, ácido sulfúrico concentrado, o ácido clorhídrico anhidro. De acuerdo con este documento, la formación rápida del compuesto cíclico utilizando ácido clorhídrico acuoso concentrado sugiere que la conformación del material de partida puede ser desfavorable para la ciclación y que la adición de agua rompe enlaces de hidrógeno internos y facilita la ciclación.

La WO 2005/023811 describe la ciclación del compuesto [(1S,4R)-4-(2,5diamino-6-cloropirimidin-4-ilamino)ciclopent-2-eno]metanol con la siguiente fórmula,

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utilizando ortoformiato de trietilo y una cantidad catalítica de ácido clorhídrico anhidro o concentrado, preferiblemente llevando a cabo la ciclación en un disolvente apolar aprótico. A diferencia del material de partida de las solicitudes citadas previamente, en este caso los grupos amino en las posiciones 2 y 5 no están protegidos.

A pesar de las enseñanzas de estos documentos del estado de la técnica, la investigación de nuevos procedimientos para la ciclación de intermedios de abacavir, en particular de intermedios con el grupo amino en las posiciones 2 y 5 de la pirimidina protegidos con un grupo acilo, todavía es un campo de la técnica activo, ya que los procedimientos conocidos proporcionan un rendimiento y una pureza bajos, como se ha explicado anteriormente. Así, es deseable proporcionar un nuevo procedimiento para la ciclación de dichos intermedios de abacavir para obtener la estructura de purina.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado que la ciclación del intermedio pirimidínico del abacavir, N-{4-cloro-5-formamido-6-[(1R,4S)-4-(hidroximetil)ciclopent-2enilamino]pirimidin-2-il}isobutiramida, se realiza con un alto rendimiento y sin la formación significativa de productos secundarios cuando se utiliza una solución de ácido clorhídrico anhidro/isopropanol y ortoformiato de trietilo en ausencia de agua. El procedimiento comprende la eliminación del grupo formilo del grupo 5-amino de la pirimidina mediante solvólisis en ausencia de agua, y la ciclación del compuesto obtenido utilizando un agente de ciclación como por ejemplo el ortoformiato de trietilo. Sorprendentemente, en contra de lo descrito en el estado de la técnica, la ciclación se realiza eficientemente utilizando un ácido anhidro. La presencia de un alcohol permite realizar la desprotección/ciclación evitando los inconvenientes de los métodos conocidos, formando el anillo purina con un rendimiento alto y con elevada pureza.

Así, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de abacavir de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos,

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(I)

que comprende la etapa de cerrar el anillo del compuesto de fórmula (IV) primero haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con una solución de ácido clorhídrico anhidro en un (C1-C6)-alcohol, y a continuación con ortoformiato de tri(C1-C4)-alquilo, en ausencia de agua, para rendir un compuesto de fórmula (III), donde R1 es un radical (C1-C4)-alquilo;

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(IV) (III)

Entre las características ventajosas sorprendentes del procedimiento de la presente invención, pueden mencionarse las siguientes: (i) la ciclación realizada en dichas condiciones anhidras es más eficiente; (ii) menor formación de impurezas; en las condiciones de reacción de la presente invención la solvólisis se realiza con una baja formación de productos secundarios; (iii) se realiza sin racemización; (iv) se necesita una menor cantidad de agente de ciclación; y (v) se necesitan tiempos de reacción menores.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

En una realización particular de la presente invención, el procedimiento para la preparación de abacavir (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables,

o de sus solvatos, comprende el cierre del anillo del compuesto de fórmula

(IV) con R1 = isopropilo, es decir N-{4-cloro-5-formamido-6-[(1R,4S)-4(hidroximetilo)ciclopent-2-enilamino]pirimidin-2-il}isobutiramida de fórmula (IVa).

Cl

H N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

H ON

O N

**(Ver fórmula)**

N NH H

HO

**(Ver fórmula)**

(IVa)

En una realización preferida, el cierre del anillo del compuesto de fórmula

(IV) se realiza haciendo reaccionar primero dicho compuesto (IV) con una solución de ácido clorhídrico anhidro en isopropanol para eliminar el grupo formilo del amino en la posición 5 de la pirimidina, y a continuación con ortoformiato de trietilo.

Generalmente, la reacción de solvólisis para eliminar el grupo protector del amino en la posición 5 se realiza con un exceso de ácido clorhídrico. Generalmente, se utiliza entre 1-25 mol de una solución de ácido clorhídrico/alcohol por mol de producto de partida. En una realización preferida, la relación molar es 6:1. Preferiblemente, la reacción de solvólisis se realiza a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (aproximadamente...

1. Procedimiento para la preparación de abacavir de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo,

**(Ver fórmula)**

(I)

que comprende la etapa de ciclación del compuesto de fórmula (IV) haciendo reaccionar primero dicho compuesto de fórmula (IV) con una solución de ácido clorhídrico anhidro/(C1-C6)-alcohol, y a continuación con ortoformiato de tri(C1-C4)-alquilo, en ausencia de agua, para rendir un compuesto de fórmula (III),

Cl Cl

H N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

H

N ON

ON

O N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N NH

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

NN H

H

HO HO

**(Ver fórmula)**

(IV) (III) donde R1 es un radical (C1-C4)-alquilo.

2. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1, donde R1 es isopropilo.

3. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1

2, donde el (C1-C6)-alcohol es isopropanol.

4. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 13, donde el ortoformiato de tri(C1-C4)-alquilo es ortoformiato de trietilo.

5. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 14, donde la reacción con la solución de ácido clorhídrico anhidro/(C1-C6)-alcohol se realiza a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo y la reacción siguiente con ortoformiato de tri(C1-C4)-alquilo se realiza a una temperatura comprendida entre 0 ºC y 30 ºC.

6. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 15, que adicionalmente comprende las siguientes etapas:

(i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con ciclopropilamina para obtener el compuesto de fórmula (II)

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HN

N

ON NN

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

H HO

**(Ver fórmula)**

(II)

donde R1 es un radical (C1-C4)-alquilo;

(ii) hidrolizar la amida (II) para obtener abacavir (I) o una sal del mismo; y, si se desea convertir el abacavir (I) en forma libre en una sal o convertir una sal de abacavir (I) obtenible según el procedimiento en la forma libre de abacavir

(I) o en otra sal.