PROMOTORES DE REGENERACIÓN DE NERVIOS.

[0001] La presente invención está relacionada con el uso del ácido (2R)-L-propiloctanoico o una sal del mismo para obtener células nerviosas y células nerviosas maduras. Técnica Anterior ES 2 367 284 T3 [0002] Desde hace tiempo se pensaba que las células nerviosas no se regeneraban. Sin embargo, desde que, aproximadamente en 1990, se produjo el cultivo de células madre nerviosas en condiciones no diferenciadas, resultó obvio que existen células madre que pueden diferenciarse en células nerviosas incluso en el cerebro adulto y que los nervios pueden regenerarse. [0003] Las células madre nerviosas son células que tienen una capacidad de autorreplicación y también tienen capacidad multipotente de producir células nerviosas (neuronas) y células de soporte tales como astrocitos y oligodendrocitos. Normalmente, las células nerviosas se forman a partir de células madre nerviosas no diferenciadas mediante células precursoras nerviosas. También se sabe que las células madre embrionarias (células ES, del inglés embryonic stem), células de la médula ósea (células madre mieloides, etc.) y similares pueden diferenciarse en células nerviosas. Actualmente, en la técnica adelantada al tiempo, tal como en la técnica para regeneración de tejido óseo y cutáneo, es posible conseguir un objetivo hasta cierto grado por reaparición de las condiciones físicas intrínsecas en los tejidos. Sin embargo, para usar la regeneración nerviosa como una técnica médica, no es suficiente que las células nerviosas se formen solo físicamente sino que como maduran y como actúan las células nerviosas es un problema considerable. [0004] Las enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotrófica lateral (ALS, siglas en inglés) y enfermedad de Huntington son enfermedades que se producen cuando la muerte de la célula nerviosa tiene lugar de una manera progresiva. Con respecto a un método para el tratamiento de dichas enfermedades neurodegenerativas, en la actualidad se ha realizado principalmente un tratamiento complementario en el que se complementa la deficiencia del neurotransmisor o se realiza un tratamiento sintomático. Sin embargo, en el tratamiento complementario o el tratamiento sintomático, el progreso de la degeneración de los nervios no puede suprimirse completamente ya que el síntoma avanza. Sin embargo se ha sabido que, incluso en dichas enfermedades, las células madre nerviosas endógenas existentes en el cerebro adulto se diferencian en células nerviosas. Por ejemplo, se ha descrito que, en animales de modelos isquémicos la degeneración nerviosa se produce a partir de células madre nerviosas (J. Neurosci., 18, 7768-7778 (1998)). [0005] En los últimos años, como objeto de tratamiento de estas enfermedades neurodegenerativas, se han realizado esfuerzos para activar las células madre nerviosas intrínsecas y para regenerar los tejidos nerviosos y funciones trastornados (Nature Medicine, 4, 1313-1317 (1998); Nature Medicine, 6, 271-277 (2000)). También se realizaron esfuerzos en los que se prepararon células madre nerviosas a partir de células madre embrionarias y de cerebros humanos malogrados o también de tejidos de un paciente como tal y la regeneración nerviosa se enfoca por medio de trasplante (Nature, 405, 951-955 (2000); Eur. J. Neurosci., 10, 2026-2036 (1998)). Además, se ha observado un efecto para mejorar los síntomas mediante la administración de células madre procedentes de vasos sanguíneos periféricos no solamente en enfermedades neurodegenerativas sino también en enfermedades desmielinizantes (Nature, 422, 688-694 (2003)). [0006] Mientras tanto, se ha descrito que derivados del ácido 2-propilpentanoico tienen una acción para mejorar la función de astrocitos y por consiguiente que son útiles como agente de tratamiento y/o agente preventivo para enfermedades neurodegenerativas, disfunción neuronal después de lesión cerebroespinal e ictus cerebral, tumor cerebral, enfermedades cerebroespinales acompañadas por enfermedades infecciosas y similares (por ejemplo, EP-A­ 0632008). [0007] También se ha descrito que dichos derivados del ácido 2-propilpentanoico son útiles como agente de tratamiento y/o agente preventivo para la enfermedad o síndrome de Parkinson (por ejemplo, en el documento EP-A­ 1174131). [0008] Adicionalmente, se han descrito acciones de dichos derivados del ácido 2-propilpentanoico que se deben a una acción para mejorar la función de astrocitos anómalamente activados causados por la acción de disminución del contenido de S100 intracelular (por ejemplo, Tateishi, N. y ocho más, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 22, 723-734 (2002)). [0009] También se ha descrito que, en rata madura cuando el axón del nervio ciático se corta, el axón se alarga y la función cinética se recupera cuando se administra ácido 2-propilpentanoico (por ejemplo, Xia Zhang y seis más, Brian Research, 975, 229-236 (2003)). [0010] Sin embargo, en estas reseñas bibliográficas, no se describe que los derivados del ácido 2-propilpentanoico 2 aceleren el crecimiento y la diferenciación de las células madre nerviosas y células precursoras nerviosas y no existen referencias de que tengan ninguna acción de inducción de células nerviosas a partir de células no nerviosas tales como células gliales. Adicionalmente, no existe ninguna descripción ni sugerencia alguna de un método en el que los derivados del ácido 2-propilpentanoico se usen para la preparación celular de células nerviosas para trasplante. [0011] A pesar del hecho de que las enfermedades neurodegenerativas representadas por la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad del Parkinson son enfermedades graves producidas por falta de nervios , aún no se ha encontrado ningún método eficaz par el tratamiento de las enfermedades que no sea sintomático. Por ejemplo, si en una enfermedad neurodegenerativa se realizase un solo corte de axón, como se muestra en modelos animales mencionados en el documento anterior (Xia Zhang y seis más, Brian Research, 975, 229-236 (2003)), existe una posibilidad de que pueda usarse la administración del ácido 2-propilpentanoico como un método de tratamiento eficaz. Sin embargo, enfermedad neurodegenerativa es un nombre genérico de enfermedades en las que no sólo muere gradualmente el axón sino la propia célula nerviosa y aún no se ha descubierto ningún método específico para el tratamiento. Además, aún no se ha descubierto ninguna técnica para la inducción de células madre transplantadas o células madre endógenas que actúen realmente como células nerviosas en el trasplante de células madre o en la activación de células madre endógenas que puedan usarse como un método de tratamiento eficaz para enfermedades neurodegenerativas en un futuro cercano. [0012] A la vista de estos problemas en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como tales, hasta ahora ha existido una enérgica necesidad en los campos médicos actuales para el desarrollo de compuestos que sean útiles como medicamentos tales como agentes preventivos y agentes de tratamiento para enfermedades neurodegenerativas. [0013] El documento WO 02/102989 A describe un método para diferenciar una célula madre nerviosa en una célula neuronal tal como un neuroblasto o neuro in vivo o in vitro. Particularmente, el documento explica un método para la diferenciación de células madre neurales poniendo en contacto la célula madre nerviosa con un compuesto valproato o análogo del mismo. [0014] El documento WO 01/39779 A describe el uso de (S)-(-)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamida para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del SNC y nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden (S)-(-)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamida. [0015] El documento JP-A-7 316 092 describe derivados del ácido pentanoico, la producción de los mismos y medicamentos que contienen dichos derivados del ácido pentanoico. El propósito es producir el compuesto objeto que tenga un efecto de mejora sobre la función del astrocito, una toxicidad notablemente reducida y que sea útil para la terapia de una neuropatía tal como enfermedad de Alzheimer. [0016] El documento JP 2002 097158 A describe agentes terapéuticos, especialmente el ácido (R)-2-propiloctanoico y su sal no tóxica, para la enfermedad del Parkinson que incluye un agente de mejora sobre la función del astrocito. [0017] El documento Cell, volumen 97, publicación 6, 703-716, 11 de junio 1999 describe que los astrocitos de la zona subventricular son células madre nerviosas en el cerebro de mamífero adulto. [0018] El documento JP 2002 308779 A describe agentes para promover la propagación, diferenciación y/o supervivencia de células gliales, que contienen ácido fosfatídico cíclico. [0019] El documento JP-A-9 263 543 describe un promotor... [Seguir leyendo]

1. Uso del ácido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo para obtener células nerviosas y células nerviosas maduras por diferenciación de células gliales o células precursoras gliales, en el que el ácido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo es un agente aditivo para el cultivo in vitro de las células gliales o las células precursoras gliales. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las células gliales son astrocitos. 14 ES 2 367 284 T3 ES 2 367 284 T3 16