PROCESO PARA LA SÍNTESIS DEL 5-(METIL-1H-IMIDAZOL-1-IL)-3-(TRIFLUOROMETIL)-BENCENOAMINA.

Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que comprende la reacción del compuesto:

con R1-NH-R2, en donde R1 es un arilo sustituido o no sustituido; R2 es un hidrógeno, alquilo inferior o arilo; R4 es un hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y R3 es un alquilo inferior, fenilo, fenilo-alquilo inferior o fenilo sustituido, y en donde el proceso se cataliza por una base en un solvente orgánico

Antecedentes de la Invención

La presente invención proporciona un nuevo método para fabricar los compuestos de fórmula (I):

5

en donde

R1 es un arilo mono- o polisustituido;

R2 es un hidrógeno, alquilo inferior o arilo; y

R4 es un hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno.

Los compuestos de fórmula (I) han sido revelados en W. Breitenstein et al., WO 04/005281, que se publicó el 15 de 10 Enero, 2004, la divulgación que se incorpora por referencia. Un compuesto de fórmula (I) preferido es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5: (4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenilo] benzamida (Ia). Se ha demostrado que los compuestos de fórmula (I) inhiben una o más tirosina quinasas, tales como c-Abl, Bcr-Abl, los receptores tirosina quinasas PDGF-R, FIt3, VEGF-R, EGF-R y c-Kit. Como tal, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásicas, tales como leucemia. 15

La síntesis previa de los compuestos de fórmula (I), y específicamente (Ia), involucra una hidrólisis de un etil éster con un ácido carboxílico, el cual luego se hace reaccionar con una anilina, y empleando dietilcianofosfonato como un agente de acoplamiento como se muestra en el Esquema 1.

Este proceso proporciona rendimientos bajos e inconsistentes. Adicionalmente, el dietilcianofosfonato es un reactivo costoso. De esta manera, existe una necesidad de un proceso alterno que sea más económico, consistente, eficiente, y produzca los compuestos (I) con rendimientos altos.

Es un objeto de esta invención proporcionar un proceso alterno para fabricar los compuestos de fórmula (I) eficientemente con rendimientos altos y consistentes. 5

Además es otro objeto de esta invención, fabricar los compuestos de fórmula (I) a partir de reactivos de menor costo.

Incluso, es otro objeto de esta invención proporcionar un proceso para fabricar los compuestos de fórmula (I) utilizando reactivos más seguros.

La presente invención supera los problemas encontrados en la síntesis previa descrita en el Esquema 1 y por lo general da lugar a un mayor rendimiento total del 54-86%. 10

Resumen de la Invención

La presente invención proporciona un nuevo método para fabricar los compuestos de fórmula (I):

que comprende la siguiente reacción:

15

en donde

R1 es un arilo sustituido o no sustituido;

R2 es un hidrógeno, alquilo inferior o arilo;

R4 es un hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y

R3 es un alquilo inferior, fenilo, fenilo-alquilo inferior o fenilo sustituido. 20

La condensación directa del éster (II) con la anilina (IV) se cataliza por una base, tal como el ter-butóxido de potasio, para fabricar los compuestos de fórmula (I). El proceso se lleva a cabo a una temperatura entre -50°C a 50°C en un solvente orgánico de tetrahidrofurano, dimetilformamida, tolueno o N-metilpirrolidinona.

Descripción Detallada de la Invención

El esquema de reacción general de la invención puede ser ilustrado de la siguiente manera: 25

en donde

R1 es un arilo sustituido o no sustituido;

R2 es un hidrógeno, alquilo inferior o arilo;

R4 es un hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y 5

R3 es un alquilo inferior, fenilo, fenilo-alquilo inferior o fenilo sustituido.

La condensación directa del éster (II) con la anilina (IV) puede ser catalizada por una base fuerte tal como el ter-butóxido de potasio, para fabricar los compuestos de fórmula (I) con buen rendimiento y alta pureza sin ningún tipo de purificación por cromatografía o recristalización. Otras bases, tales como hidruro metálico, alquillitio voluminoso, alcóxido metálico, bis(trimetilsilil) amida metálico o dialquilamida de litio, también pueden ser utilizadas. El metal 10 puede ser litio, sodio o potasio. El proceso se lleva a cabo a una temperatura entre -50°C y 50°C, en un solvente orgánico de tetrahidrofurano, dimetilformamida, tolueno o N-metilpirrolidinona.

En una modalidad preferida, el proceso comprende la siguiente reacción:

en donde R3 es un alquilo inferior, fenilo, fenilo-alquilo inferior o fenilo sustituido.

El compuesto de fórmula (IVa), se puede preparar utilizando los procesos revelados en aplicaciones de las patentes U.S. SN 60/688,920 y SN 60/688,976, ambas tituladas " Process for the Synthesis of Organic Compounds", que fueron archivadas al mismo tiempo con esta. Las divulgaciones de estas aplicaciones se incorporan en este 5 documento por referencia.

En la modalidad más preferida, el proceso comprende la siguiente reacción:

Como se utiliza es esta aplicación, a menos que se exprese de otra manera en este documento, cada uno de los siguientes términos tendrán el significado establecido a continuación.

El alquilo inferior comprende 1-6 átomos de carbono, y es lineal o ramificado; las fracciones alquilo inferior preferidas son butil, tales como n-butil, sec-butil, isobutil, ter-butil, propil, tales como n-propil o isopropil, etil o metil. En 5 particular las fracciones alquilo inferior preferidas son metil, etil, n-propil o ter-butil.

Un grupo arilo es un radical aromático que se une a la molécula vía un enlace localizado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical. En una modalidad preferida, el arilo es un radical aromático que tiene de 6-14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenil o fenantrenil, y es no sustituido o sustituido por uno o más, preferiblemente hasta tres, especialmente uno o dos sustituyentes, en donde los 10 sustituyentes son grupos heterocíclicos que comprenden uno, dos, tres átomos de nitrógeno en el anillo, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; otros sustituyentes sobre el arilo incluyen amino disustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxi eterificado, hidroxi esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoil, benzoil, carbamoil, N-mono- o N,N-disustituido carbamoil, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, feniltio, alquiltio fenilo-inferior, alquilfeniltio inferior, 15 alquilsulfinil inferior, fenilsulfinil, alquilsulfinil fenilo-inferior, alquilfenilsulfinil inferior, alquilsulfonil inferior, fenilsulfonil, alquilsulfonil fenilo-inferior, alquilfenilsulfonil inferior, alquilmercapto halógeno-inferior, alquilsulfonil halógeno-inferior, tales como especialmente trifluorometanosulfonil, heterociclil, un grupo heteroaril mono- o bicíclico o alquileno dioxi inferior unido a los átomos de C adyacentes del anillo, tales como metileno dioxi. De acuerdo con una modalidad preferida, el arilo es fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, que en cada caso es ya sea no sustituido o independientemente 20 sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, especialmente flúor, cloro o bromo; hidroxilo eterificado por un alquilo inferior, por ejemplo, por un metilo, por halógeno-alquilo inferior, por ejemplo, trifluorometilo, o por fenilo; alquileno dioxi inferior unido a dos átomos de C adyacentes, por ejemplo, metilenodioxi, alquilo inferior, por ejemplo, metil o propil; halógeno-alquilo inferior, por ejemplo, trifluorometil; hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo, hidroximetil o 2-hidroxi-2-propil; alcoxi inferior -alquilo inferior; por ejemplo, metoximetilo 25

o 2-metoxietilo; alcoxicarbonil inferior-alquilo inferior, por ejemplo, metoxicarbonilmetil; alquinilo inferior, tales como 1-propinil; carboxi esterificado, especialmente alcoxicarbonil inferior, por ejemplo, metoxicarbonil, n-propoxi carbonil o isopropoxi carbonil; carbamoil N-mono sustituido, en particular, carbamoil monosustituido por un alquilo inferior, por ejemplo, metil, n-propil o isopropil; di-alquilamino inferior, por ejemplo, dimetilamino o dietilamino; alquileno-amino inferior, por ejemplo, pirrolidino o piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por ejemplo, morfolino, azaalquileno 5 inferior-amino, por ejemplo, piperazino, acilamino, por ejemplo, acetilamino o benzoilamino; alquilsulfonil... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I)

que comprende la reacción del compuesto:

5

con R1-NH-R2, en donde

R1 es un arilo sustituido o no sustituido;

R2 es un hidrógeno, alquilo inferior o arilo;

R4 es un hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y

R3 es un alquilo inferior, fenilo, fenilo-alquilo inferior o fenilo sustituido, y en donde el proceso se cataliza por una 10 base en un solvente orgánico.

2. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (Ia)

que comprende la reacción del compuesto:

en donde R3 es un alquilo inferior, fenilo, fenilo-alquilo inferior o fenilo sustituido, con el compuesto 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina de la estructura (IVa):

y en donde el proceso se cataliza por una base en un solvente orgánico. 5

3. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (Ia)

que comprende la reacción del compuesto:

con la 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina (IVa), en donde el proceso se cataliza por una base en un solvente orgánico.

4. El proceso de cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en donde la base se selecciona del grupo que consiste de un hidruro metálico, alquillitio voluminoso, alcóxido metálico, bis(trimetilsilil)amida metálica y dialquilamida de litio. 5

5. El proceso de la Reivindicación 4, en donde el metal se selecciona del grupo que consiste de litio, sodio y potasio.

6. El proceso de la Reivindicación 4, en donde la base es el ter-butóxido de potasio.

7. El proceso de cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo de tetrahidrofurano, dimetilformamida, tolueno y N-metilpirrolidona.