PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR LA SAL DE CALCIO DE ROSUVASTATINA.

Un procedimiento mejorado para la fabricación de la sal del calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,

5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, procedimiento que comprende mezclar una disolución acuosa o sustancialmente acuosa de cloruro de calcio con una disolución acuosa o sustancialmente acuosa de una sal soluble en agua del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)­ 6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, en el que la disolución de cloruro de calcio se añade a la disolución de una sal soluble en agua del ácido (E)-7-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, a una temperatura de 30-45°C

Esta invención se refiere a mejoras en un procedimiento químico, particularmente un procedimiento químico para la fabricación de la sal de calcio el ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico (ilustrado a continuación), que es útil para la producción de un producto farmacéutico útil en el tratamiento de, entre otros, la hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y aterosclerosis.

**(Ver fórmula)**

El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico (de ahora en adelante referido como el 'Agente') y su sal sódica y cálcica se describen en la Patente Europea 0521471. Esta patente describe también un procedimiento para la síntesis de la sal de calcio del Agente, cuya etapa final es la conversión de la sal sódica del Agente en la sal cálcica. La sal de calcio así formada luego se recupera y se seca y puede tratarse después según se requiera.

Esta conversión de la sal sódica en la sal cálcica, seguida de la recogida y secado se describe también en 15 nuestra Solicitud de Patente Internacional WO 00/49014.

El procedimiento como se describe en ambos documentos anteriores comprende la adición gota a gota de una disolución acusa de cloruro de calcio a una disolución acuosa de la sal sódica a 20°C, la agitación de la mezcla resultante durante, pro ejemplo, 45 minutos y después el aislamiento del producto precipitado por filtración. El producto filtrado se lava y se seca a presión reducida a 40°C. El lavado eficiente del producto es esencial para asegurar la eliminación del cloruro de sodio producido como subproducto de la reacción. A continuación se requiere filtración y secado para proporcionar un producto final adecuado para uso como un producto farmacéutico.

La precipitación a 20°C según el procedimiento descrito en estas solicitudes produce un producto que tiene una forma física tal que es difícil y lento (es decir, ineficiente) de filtrar, y retiene una cantidad sustancial de agua después de la filtración. Esto necesita un secado extensivo para obtener un producto final adecuado para uso como producto farmacéutico. A pesar de que es manejable a pequeña escala (laboratorio) o media escala, a escala industrial manejar un producto que requiere tal tratamiento es muy problemático y es indeseable en términos de rendimiento de fabricación y, potencialmente, calidad del producto. Hemos descubierto una mejora sorprendente del procedimiento de fabricación de la sal de calcio, lo que da como resultado una eficacia mejorada de la filtración del producto durante el procedimiento de aislamiento.

En general, la referencia a una eficacia mejorada de la filtración se refiere a alcanzar la eliminación de más disolvente, tal como agua, del producto durante la filtración y opcionalmente a que la filtración es más rápida. Se apreciará que en general un producto que se aísla con contenido bajo de disolvente (tal como agua) requiere menos tiempo de secado después del aislamiento que uno con una mayor contenido de disolvente para alcanzar el mismo punto final global. También se apreciará que las ventajas asociadas con la filtración eficaz durante el aislamiento inicial del producto también se aplicarán a las filtraciones realizadas como parte de cualquier procedimiento de lavado posterior.

40 Por lo tanto, se apreciará que el procedimiento de la presente invención da como resultado ventajas significativas de fabricación, por ejemplo rendimiento aumentado de fabricación.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la fabricación de la sal del calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, procedimiento que comprende mezclar una disolución acuosa o 45 sustancialmente acuosa de cloruro de calcio con una disolución acuosa o sustancialmente acuosa de una

sal soluble en agua del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, en el que la disolución de cloruro de calcio se añade a la disolución de una sal soluble en agua del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, a una temperatura de 30-45°C.

Las sales solubles en agua adecuadas pueden ser sales metálicas, por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como sodio, litio o potasio; o una sal de amonio o una sal orgánica aminada tal como metilamina o la sal TRIS (tris(hidroximetil)aminometano). Las sales preferidas son la sal de sodio, potasio y amonio. Las sales preferidas adicionales con las sales de amonio, metilamina y TRIS. Una sal adicional preferida es la sal TRIS. La sal de sodio es la más preferida.

Para evitar cualquier duda, la disolución de la sal soluble en agua se puede producir mediante disolución de una forma sólida de la sal en agua. Alternativamente la disolución de la sal soluble en agua puede generarse a partir de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o uno de sus derivados adecuados, por ejemplo como una forma de sal alternativa. Por ejemplo, cuando la sal soluble en agua es la sal sódica, se puede generar por tratamiento de una sal alternativa (en forma sólida o como una suspensión o una disolución en agua) tal como una sal aminada (por ejemplo una sal de amonio o metilamina) con una base sódica, por ejemplo carbonato de sodio o hidróxido de sodio, preferiblemente hidróxido de sodio. Convenientemente, la base sódica es una disolución en agua. De forma similar, se podrían usar otras bases tales como otras bases de metales alcalinos para generar disoluciones de otras sales solubles en agua.

En general, la disolución de cloruro de calcio será una disolución acuosa o sustancialmente acuosa. En general, la disolución de la sal soluble en agua será una disolución acuosa o sustancialmente acuosa. Por disolución sustancialmente acuosa en la presente memoria se quiere dar a entender una disolución en agua que pueden contener también pequeñas cantidades de compuestos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo que proceden de la eliminación incompleta de disolvente después de la etapa previa de fabricación. Deberá entenderse que la presencia de pequeñas cantidades de impurezas orgánicas o inorgánicas puede requerir ajustes de las condiciones de procedimiento como se describe en la presente memoria (por ejemplo temperatura) para obtener un producto que se pueda filtrar de forma eficaz, pero que tales ajustes no requerirían experimentación indebida por parte del experto en la materia.

En general, los parámetros de procedimiento que son características de la presente invención comprenden la temperatura a la que las dos disoluciones se adicionan juntas y opcionalmente el periodo de tiempo durante el que se mezclan las dos disoluciones.

En general, la mezcla de las dos disoluciones se consigue por adición de la disolución de cloruro de calcio a la disolución de la sal soluble en agua del Agente. En general, la adición de la disolución de cloruro de calcio se realiza durante un periodo de tiempo, de aquí en adelante denominado como 'tiempo de adición'. Después de completarse la adición de la disolución de cloruro de calcio, la mezcla generalmente se agita durante un periodo de tiempo de aquí en adelante referido como 'tiempo de espera'. La referencia anteriormente en la presente memoria a mezclar la disolución de cloruro de calcio con la disolución de la sal soluble en agua durante un periodo de tiempo debe entenderse que se refiere a mezclar estas disoluciones para la combinación del tiempo de adición y el tiempo de espera.

La adición se realiza a una temperatura (a continuación en la presente memoria referida como 'la temperatura de adición') de entre 30 y aproximadamente 45°C, preferiblemente entre 32 y 43°C, más preferiblemente entre 35 y 42°C, y lo más preferiblemente a aproximadamente 40°C. En otra realización, la temperatura de adición es entre 30 y 43°C, convenientemente entre 30 y 40°C.

La disolución de cloruro de calcio se puede calentar antes de añadirse a la disolución de la sal soluble en agua, sin embargo deberá entenderse que tal calentamiento no debería dar como resultado que la temperatura de adición se elevase por encima de 45ºC, y preferiblemente no por encima de 40°C. Deberá entenderse que la temperatura... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento mejorado para la fabricación de la sal del calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, procedimiento que comprende mezclar una disolución acuosa o sustancialmente acuosa de cloruro de calcio con una disolución acuosa o sustancialmente acuosa de una sal soluble en agua del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, en el que la disolución de cloruro de calcio se añade a la disolución de una sal soluble en agua del ácido (E)-7-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, a una temperatura de 30-45°C.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en donde la temperatura es 32 - 43°C.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 que comprende la adición de una disolución de cloruro de calcio a una disolución de una sal soluble en agua de ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico durante de 5 a 60 minutos a una temperatura de 30 a 45°C, mantener la mezcla a una temperatura de 30 a 45°C durante al menos 10 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante.

4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende la adición de una disolución de cloruro de calcio a una disolución de una sal soluble en agua de ácido (E)-7-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico durante de 15 a 30 minutos a una temperatura de 32 a 43°C, mantener la mezcla a una temperatura de 32 a 43°C durante al menos 15 minutos, filtrar, opcionalmente lavar y secar el producto resultante.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el producto resultante tiene una superficie específica menor que o igual a 1 m2/g (medida por la técnica de Fisher).

6. Un procedimiento según la reivindicación 3 ó 4 en donde el producto resultante tiene una superficie específica menor que o igual a 0,5 m2/g (medida por la técnica de Fisher).

7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el producto resultante tiene una resistencia de pulpa de más de aproximadamente 45%p/p.

8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el producto resultante tiene una resistencia de pulpa de más de aproximadamente 70%p/p.

9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la sal soluble en agua del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico es una sal de metal alcalino, una sal de amonio, una sal de metilamina o una sal de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS).

10. Un procedimiento según la reivindicación 9 en donde la sal soluble en agua del ácido (E)-7-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico es la sal sódica.

11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde la disolución de la sal soluble en agua se genera a partir del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una sal del mismo.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que la sal soluble en agua es la sal sódica.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12 en donde la sal sódica se genera por tratamiento de una sal de amina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)3,5-dihidroxihept-6-enoico con una base sódica.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13 en donde la base sódica es hidróxido de sodio.