Intermedios para la preparación de derivados de ácido 2-(6-sustituido-1,3-dioxan-4-il)acético.
Un compuesto de fórmula (2), **Fórmula**
en la que X es bromo,
yodo, un grupo tosilato, un grupo mesilato, un grupo aciloxi, un grupo bencenosulfonilo sustituidocon ariloxi o un bencenosulfonilo sustituido con nitro, y donde el compuesto está en la forma (4R,6S).
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06010837.
Solicitante: ASTRAZENECA UK LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: 2 Kingdom Street London W2 6BD REINO UNIDO.
Inventor/es: KOOISTRA, JACOB, HERMANUS, MATTHEUS, HERO, ZEEGERS, HUBERTUS, JOSEPHUS, MARIE, MINK, DANIEL, MULDERS, JOANNES, MARIA, CORNELIS, ANTONIUS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07B61/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Otros procesos generales.
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- C07D319/06 C07D […] › C07D 319/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensados con otros ciclos.
PDF original: ES-2387313_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Intermedios para la preparación de derivados de ácido 2- (6-sustituido-1, 3-dioxan-4-il) acético
La invención se refiere a intermedios útiles en un procedimiento para la preparación de un derivado de ácido 2- (6sustituido-1, 3-dioxan-4-il) acético de fórmula 1
en la que X representa un grupo saliente, y R1, R2 y R3 representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo con 1-3 átomos de carbono, partiendo de un compuesto de fórmula 2
en la que X es como se define anteriormente, haciéndose uso de un agente de acetalización adecuado, en presencia de un catalizador ácido.
La invención se refiere a los nuevos compuestos de fórmula 1, así como a sales y ácidos de fórmula 3 que se pueden obtener a partir de ellos
en la que R1 y R2 tienen los significados mencionados anteriormente, y en la que Y representa un metal alcalino (térreo)
o un grupo amonio sustituido o no sustituido, o representa hidrógeno.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el derivado de ácido 2- (6-sustituido-1, 3-dioxan-4-il) acético se puede obtener
selectivamente y con un gran rendimiento a partir del compuesto correspondiente de fórmula (2) , siendo posible preparar esos productos, que son relativamente poco estables, en condiciones suaves. Esto es lo más interesante, puesto que proporciona una ruta simple vía la sal correspondiente, el éster t-butílico correspondiente, y el compuesto 2hidroximetil-sustituido como intermedios en la preparación de inhibidores de HMG-CoA reductasa. Opcionalmente, la conversión transcurre (dependiendo de las condiciones de reacción escogidas) vía una sal o éster intermedio,
abriéndose el anillo en el compuesto según la fórmula (2) .
Una ventaja añadida del procedimiento descrito en la presente es que se encuentra que tanto los compuestos de partida de fórmula (2) como los productos de fórmula (3) son compuestos cristalinos. Esto es ventajoso para obtener productos con una pureza elevada (química y estereoquímicamente) . Esto es importante, en particular a la vista de la aplicación farmacéutica pretendida. Para la aplicación pretendida en particular, es importante el derivado del ácido (4R, 6S) -2- (6
sustituido-1, 3-dioxan-4-il) acético. Se puede preparar a partir de la 6-sustituido-2, 4, 6-tridesoxi-D-eritrohexosa correspondiente. Por lo tanto, la invención se refiere a los compuestos de partida de fórmula 1, en particular cuando X = Cl, y a partículas de estos compuestos. En particular, más del 90% en peso de las partículas tiene un cociente de longitud/diámetro comprendido entre 1:1.5 y 1:6, preferentemente entre 1:2 y 1:4.4, y una longitud de las partículas comprendida entre 0.05 y 2 mm, en particular entre 0.1 y 1 mm. La invención también se refiere a estas partículas. El compuesto de fórmula II da partículas cristalinas claras, con un punto de fusión abrupto de 73-74ºC. Los productos de fórmula 3, derivados del derivado del ácido (4R, 6S) -2- (6-sustituido-1, 3-dioxan-4-il) acético de fórmula 1, se pueden preparar con un exceso enantiomérico (e.e.) de más del 95%, en particular más del 99, 5%, y con un exceso diastereomérico (d.e.) de más del 90%, en particular más del 99, 5%.
Los ejemplos de grupos salientes adecuados X que se pueden aplicar en el procedimiento descrito en la presente son halógenos, en particular Cl, Br o I; grupos tosilato; grupos mesilato; grupos aciloxi, en particular grupos acetoxi y benzoiloxi; un grupo ariloxi, en particular un grupo benciloxi, o un grupo bencenosulfonilo sustituido con nitro. Por razones prácticas, se escoge preferiblemente Cl como grupo saliente.
Los grupos R1, R2 y R3 representan, cada uno separadamente, un grupo alquilo con 1-3 átomos de carbono, preferiblemente metilo o etilo. En la práctica, lo más preferido es R1 = R2 = R3 = metilo.
Los ejemplos de agentes de acetalización adecuados, que se pueden aplicar en el procedimiento descrito en la presente, son compuestos de dialcoxipropano, teniendo cada uno de los grupos alcoxi preferiblemente 1-3 átomos de carbono, por ejemplo 2, 2-dimetoxipropano o 2, 2-dietoxipropano; alcoxipropeno, teniendo el grupo alcoxi preferiblemente1-3 átomos de carbono, por ejemplo 2-metoxipropeno o 2-etoxipropeno. El más preferido es 2, 2-dimetoxipropano. Éste se puede formar opcionalmente in situ a partir de acetona y metanol, eliminándose preferiblemente el agua.
Como catalizador ácido, se puede hacer uso de los catalizadores ácidos conocidos para reacciones de acetalización, preferiblemente ácidos fuertes no nucleófilos, por ejemplo ácidos sulfónicos, en particular ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canfosulfónico; ácidos inorgánicos con un anión no nucleófilo, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico; intercambiadores iónicos ácidos, por ejemplo DOWEX, o ácidos sólidos, por ejemplo los denominados heteropoliácidos.
La acetalización se puede llevar a cabo sin usar un disolvente separado; si se desea, la reacción también se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados son cetonas, en particular acetona, hidrocarburos, en particular hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno, hidrocarburos clorados, por ejemplo cloruro de metileno.
La temperatura a la que se lleva a cabo la reacción de acetalización se encuentra preferiblemente entre -20ºC y 60ºC, en particular entre 0ºC y 30ºC. La reacción de acetalización se lleva a cabo preferiblemente en una atmósfera inerte.
La relación molar de agente de acetalización a compuesto de partida de fórmula (2) se encuentra preferiblemente entre
1:1 y 20:1, en particular entre 3:1 y 5:1. Usando un disolvente orgánico, la relación molar está en particular entre 1:1 y
2:1.
La relación molar de catalizador ácido a compuesto de partida de fórmula (2) se encuentra preferiblemente entre 1:1 y 0, 001:1, en particular entre 0, 01:1 y 0, 05:1.
El derivado de ácido 2- (6-sustituido-1, 3-dioxan-4-il) acético resultante se puede hidrolizar subsiguientemente en presencia de una base y agua para formar la sal correspondiente de fórmula 3
en la que Y representa un metal alcalino, un metal alcalino-térreo, o un grupo amonio sustituido o no sustituido, preferiblemente Na, Ca o un compuesto de tetraalquilamonio. Opcionalmente, la hidrólisis es seguida de la conversión al ácido acético según la fórmula 3, con Y = H.
La hidrólisis del compuesto de fórmula (3) se lleva a cabo preferiblemente con al menos 1 equivalente de base, en particular 1-1, 5 equivalentes de base, con relación al compuesto de fórmula (3) . En principio, se puede usar un exceso mayor, pero en la práctica esto habitualmente no ofrece ninguna ventaja.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre -20ºC y 60ºC, en particular entre 0ºC y 30ºC.
La hidrólisis se puede llevar a cabo, por ejemplo, en agua, en un disolvente orgánico, por ejemplo en alcohol, en particular metanol o etanol, en un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, o una cetona, en particular acetona o
metilisobutilcetona (MIBK) , o en una mezcla de un disolvente orgánico y agua, opcionalmente catalizada mediante un catalizador de transferencia de fase (PTC) o adición de un codisolvente.
La hidrólisis también se puede llevar a cabo enzimáticamente, hidrolizándose selectivamente de forma opcional el diastereómero deseado.
Los ejemplos de enzimas que se pueden usar adecuadamente en el procedimiento descrito en la presente son enzimas con actividad de lipasa o esterasa, por ejemplo enzimas de Pseudomonas, en particular Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi; Burkholderia, por ejemplo Burkholderia cepacia; Chromobacterium, en particular Chromobacterium viscosum; Bacillus, en particular Bacillus thermocatenulatus, Bacillus licheniformis; Alcaligenes, en particular Alcaligenes faecalis; Aspergillus, en particular Aspergillus niger, Candida, en particular Candida antarctica, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Geotrichum, en particular Geotrichum candidum; Humicola, en particular Humicola lanuginosa; Penicillium, en particular Penicillium cyclopium, Penicillium roquefortii, Penicillium camembertii; Rhizomucor, en particular Rhizomucor javanicus,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (2) ,
5 en la que X es bromo, yodo, un grupo tosilato, un grupo mesilato, un grupo aciloxi, un grupo bencenosulfonilo sustituido con ariloxi o un bencenosulfonilo sustituido con nitro, y donde el compuesto está en la forma (4R, 6S) . 10 2. Un compuesto de fórmula 1,en la que X representa halo, aciloxi, un grupo tosilato, un grupo mesilato, un grupo bencenosulfonilo sustituido con ariloxi o un grupo bencenosulfonilo sustituido con nitro; R1, R2 yR3 representan cada uno independientemente un grupo 15 alquilo con 1-3 átomos de carbono.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, que es el éster metílico del ácido (4R-cis) -6- (clorometil) -2, 2-dimetil-1, 3dioxan-4-il-acético.
4. Un compuesto de fórmula 3
en la que R1 y R2 representan cada uno independientemente un grupo alquilo con 1-3 átomos de carbono, X representa 25 un grupo saliente, Y representa un metal alcalino, un metal alcalino-térreo o un grupo amonio sustituido o no sustituido.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que X representa halo, aciloxi, un grupo tosilato, un grupo mesilato, un grupo bencenosulfonilo sustituido con ariloxi o un grupo bencenosulfonilo sustituido con nitro.
30 6. Un compuesto según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que Y es Na, Ca o un compuesto de tetraalquilamonio.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en el que X es Cl.
35 8. (4R, 6S) -4-hidroxi-6-clorometil-tetrahidropiran-2-ona en forma cristalina.
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