Procedimiento químico y compuestos intermedios.
Un procedimiento para la fabricación de la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,
5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, que comprende:
a) hidrólisis ácida de un grupo protector acetal en un compuesto de la fórmula (7) **Fórmula**en donde A es un grupo protector acetal o cetal y R es alquilo (2-6C), y aislamiento del compuesto cristalinoresultante de la fórmula (8); **Fórmula**
b) recristalización opcional del compuesto de la fórmula (8);**Fórmula**
1c) hidrólisis del grupo éster en el compuesto (8) para dar un derivado de dihidroxicarboxilato (9) (en donde M eshidrógeno o un contraión metálico distinto del calcio) o un compuesto de la fórmula (1); y**Fórmula**
d) donde sea necesario, conversión de un compuesto de la fórmula (9) en un compuesto de la fórmula (1).
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2004/004481.
Solicitante: ASTRAZENECA UK LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: 2 Kingdom Street London London W2 6BD REINO UNIDO.
Inventor/es: OKADA, TETSUO, LAFFAN,DAVID DERMOT PATRICK, HORBURY,JOHN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D239/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
- C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
PDF original: ES-2404693_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento químico y compuestos intermedios.
Esta invención se refiere a mejoras para un procedimiento químico, particularmente un procedimiento químico para la fabricación de la sal de calcio del ácido (E) -7-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico (1) (ilustrada a continuación) , que es útil para la producción de un producto farmacéutico útil en el tratamiento de, entre otros, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y aterosclerosis. Esta invención también se refiere a compuestos intermedios cristalinos útiles en el procedimiento químico.
La sal de sodio (3) y la sal de calcio (1) del compuesto ácido (E) -7-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2
[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico (en lo sucesivo denominado el 'Agente') fueron descritas en la patente europea 0521471. Esta patente también describe un procedimiento para la síntesis de la sal de calcio (1) , por medio del dihidroxiéster (2) y la sal de sodio (3) , como se muestra en el Esquema 1 a continuación. La sal de calcio así formada se recoge y se seca despues, y se puede procesar posteriormente según se requiera.
La solicitud de patente internacional WO 00/49014, de los autores de la presente invención, describe una ruta alternativa para la sal de calcio (1) , también por medio de la sal de sodio (3) , a partir del compuesto (E) - (6-{2-[4- (4fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de terc-butilo (BEM) (4) , que es ilustrada como se muestra en el Esquema 2 a continuación:
Como se describe en la solicitud de patente internacional WO 00/49014, la transformación de BEM (4) en la sal de calcio (1) se puede llevar a cabo por medio de la sal de metilamina (5) como se muestra en el Esquema 2. El aislamiento de esta sal de metilamina cristalina intermedia permite la purificación por recristalización antes de la formación final de la sal de calcio (amoría) . Sin embargo, la formación de la sal de metilamina introduce una etapa extra en el procedimiento, lo que es generalmente indeseable para la fabricación (por ejemplo debido al coste adicional y el potencial para la introducción de impurezas adicionales) .
La transformación de BEM (4) en la sal de sodio (3) en el Esquema 2 tiene lugar en dos etapas, como se muestra a continuación en el Esquema 3.
El tratamiento con ácido clorhídrico hidroliza el acetal al diol (6) (denominado en la presente memoria BED) , después el tratamiento con hidróxido de sodio hidroliza el éster para dar la sal de sodio (3) del ácido carboxílico parental. El compuesto intermedio BED (6) no es aislado en el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional WO 00/49014. El éster metílico (2) análogo fue descrito en la patente europea 0521471 como un jarabe y por lo tanto,
por analogía, no se esperaría que el aislamiento de BED (6) proporcionara ninguna ventaja para el procedimiento.
Sin embargo, los autores de la presente invención han encontrado, sorprendentemente, que el BED y otros análogos de ésteres de alquilo (1-6C) son generalmente compuestos cristalinos que se pueden aislar y recristalizar ventajosamente, eliminando así la necesidad de aislamiento de una sal intermedia tal como la sal de metilamina para que se lleve a cabo la purificación.
Por lo tanto la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de la sal de calcio del ácido (E) 7-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico, que comprende:
a) hidrólisis ácida de un grupo protector acetal en un compuesto de la fórmula (7)
en donde A es un grupo protector acetal o cetal y R es alquilo (2-6C) , y aislamiento del compuesto cristalino resultante de la fórmula (8) ;
b) recristalización opcional del compuesto de la fórmula (8) ;
c) hidrólisis del grupo éster en el compuesto (8) para dar un derivado de dihidroxicarboxilato (9) (en donde M es 20 hidrógeno o un contraión metálico distinto del calcio) o un compuesto de la fórmula (1) ; y
d) donde sea necesario, conversión de un compuesto de la fórmula (9) en un compuesto de la fórmula (1) . 5
En un aspecto adicional de la invención se proporcionan compuestos cristalinos de la fórmula (8) .
Además, los autores de la invención han encontrado que algunos compuestos de la fórmula (7) , que son análogos del BEM (4) son también cristalinos y son en sí mismos compuestos intermedios útiles que pueden ser recristalizados si fuera necesario para mejorar la calidad del material. Estos compuestos cristalinos son nuevos, y cada uno, independientemente, proporciona un aspecto adicional de la invención.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de etilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 15, 9, 18, 4 y 19, 5.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de etilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 15, 9, 18, 4, 19, 5, 23, 0, 24, 3 y 25, 0.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de etilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 5, 9, 8, 0, 12, 2, 15, 9, 18, 4, 19, 5, 19, 7, 23, 0, 24, 3 y 25, 0.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de etilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de isopropilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 7, 8, 11, 6 y 15, 5.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de isopropilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 6, 9, 7, 0, 7, 8, 8, 7, 11, 6 y 15, 5.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de isopropilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 6, 9, 7, 0, 7, 8, 8, 7, 10, 4, 11, 6, 13, 0, 14, 7, 15, 5 y 20, 2.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de isopropilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de n-hexilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 5, 3, 7, 1 y 18, 9.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de n-hexilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 5, 3, 7, 1, 14, 2, 14, 8, 18, 9 y 21, 4.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il) acetato de n-hexilo cristalino que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 5, 3, 7, 1, 11, 4, 14, 2, 14, 8, 18, 9, 20, 1, 20, 4 y 21, 4.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona (E) - (6-{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la fabricación de la sal de calcio del ácido (E) -7-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico, que comprende:
a) hidrólisis ácida de un grupo protector acetal en un compuesto de la fórmula (7)
en donde A es un grupo protector acetal o cetal y R es alquilo (2-6C) , y aislamiento del compuesto cristalino resultante de la fórmula (8) ;
b) recristalización opcional del compuesto de la fórmula (8) ;
c) hidrólisis del grupo éster en el compuesto (8) para dar un derivado de dihidroxicarboxilato (9) (en donde M es hidrógeno o un contraión metálico distinto del calcio) o un compuesto de la fórmula (1) ; y
d) donde sea necesario, conversión de un compuesto de la fórmula (9) en un compuesto de la fórmula (1) ,
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (7) es un compuesto 15 de la fórmula (7a) .
3. Un compuesto cristalino de la fórmula 7 como se define en la reivindicación 1, compuesto cristalino que es (E) - (6{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4il) acetato de etilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 15, 9, 18, 4 y 19, 5.
4. Un compuesto cristalino de la fórmula 7 como se define en la reivindicación 1, compuesto cristalino que es (E) - (6{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4il) acetato de isopropilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 7, 8, 11, 6 y 15, 5.
5. Un compuesto cristalino de la fórmula 7 como se define en la reivindicación 1, compuesto cristalino que es (E) - (6
{2-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R, 6S) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-410 il) acetato de n-hexilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 5, 3, 7, 1 y 18, 9.
6. Un compuesto cristalino de la fórmula 8 como se define en la reivindicación 1, compuesto cristalino que es (E) -7 (4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoato de etilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 8, 1, 11, 3 y 19, 9.
7. Un compuesto cristalino de la fórmula 8 como se define en la reivindicación 1, compuesto cristalino que es (E) -7
[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoato de isopropilo, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos a 2-theta = 9, 8, 17, 3 y 21, 1.
8. Un procedimiento para la fabricación de la sal de calcio del ácido (E) -7-[4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico, que comprende:
a) hidrólisis ácida de un grupo protector acetal en un compuesto de la fórmula (7)
en donde A es un grupo protector acetal o cetal y R es alquilo (2-6C) , y aislamiento del compuesto cristalino resultante de la fórmula (10) ;
b) recristalización opcional del compuesto de la fórmula (10) ;
c) hidrólisis del compuesto de la fórmula (10) para dar un derivado de dihidroxicarboxilato (9) (en donde M es un contraión metálico distinto del calcio) o un compuesto de la fórmula (1) ; y
d) donde sea necesario, conversión de un compuesto de la fórmula (9) en un compuesto de la fórmula (1) .
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto de la fórmula (7) es un compuesto de la fórmula (7a) .
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