PRODUCCION MEJORADA DE SAL DE CALCIO DE ROSUVASTATINA.

Un procedimiento para la formación de la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,

5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, que comprende las etapas a) a g):

a) hacer reaccionar un éster de alquilo (C1-6) del ácido (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R,65)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético en un disolvente orgánico miscible en agua con ácido acuoso a una temperatura de 35-50ºC;

b) hacer reaccionar la solución resultante con un hidróxido de metal alcalino acuoso y opcionalmente lavar la disolución de sal de metal alcalino acuosa resultante con un disolvente orgánico adecuado, en el que un disolvente adecuado es un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua pero miscible con el disolvente orgánico miscible en agua usado en la etapa a);

c) ajustar el pH de la disolución a pH 9-10,5 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso;

d) eliminar el disolvente orgánico miscible en agua;

e) filtrar opcionalmente la mezcla resultante;

f) añadir una sal de calcio soluble en agua al filtrado de modo que se forme la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico; y

g) aislar el producto de la etapa f)

Producción mejorada de sal de calcio de rosuvastatina.

Esta invención se refiere a mejoras en un procedimiento químico para la fabricación de la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico (1) (representado más abajo), que es útil para la producción de un producto farmacéutico útil en el tratamiento de, inter alia, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y aterosclerosis.

La sal de sodio (2) y la sal de calcio (1) del compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico (de aquí en adelante en este documento denominado el "Agente") se han descrito en la patente europea 0521471. Esta patente también describe un procedimiento para la síntesis de la sal de calcio (1), vía la sal de sodio (2), como se muestra en el Esquema 1 más abajo. La sal de calcio así formada luego se recupera y se seca y puede tratarse después según se requiera.

Esquema 1

La solicitud de patente internacional WO 00/49014 de los inventores describe una ruta alternativa a la sal de calcio (1), también vía la sal de sodio (2), a partir del compuesto BEM (3), que se ejemplifica como se muestra en el Esquema 2 más abajo:

Esquema 2

Como se describe en el documento internacional WO 00/49014, la transformación de BEM (3) en la sal de calcio (1) puede llevarse a cabo vía la sal de metilamina (4) como se muestra en el Esquema 2. El aislamiento de esta sal de metilamina cristalina intermedia permite la purificación por recristalización antes de la formación final de la sal de calcio (amorfa).

La solicitud co-pendiente de los inventores WO 2004/014872 describe un mejor procedimiento para el aislamiento de la sal de calcio a partir de una sal soluble en agua, tal como la transformación de la sal de metilamina (4) en la sal de calcio (1) en el Esquema 2 anterior, en el que la mejora comprende ajustar los parámetros tiempo y temperatura tal que se obtiene la forma física óptima del producto.

Los inventores han descubierto sorprendentemente una mejora al procedimiento de fabricación de la sal de calcio, que da lugar a un mejor rendimiento global y a un menor número de etapas para realizar la transformación de BEM (3) en la sal de calcio (1), por medio del cual se evita la etapa de aislar una sal del intermedio. Sorprendentemente, no se ve afectada de forma adversa la calidad del producto de la sal de calcio resultante. El procedimiento de esta invención también es aplicable a ésteres de alquilo del otro agente distinto del éster de terc-butilo, BEM (3).

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, que comprende las etapas a) a g):

a) hacer reaccionar un éster de alquilo (C1-6) del ácido (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil (4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-il)acético en un disolvente orgánico miscible en agua con ácido acuoso a una temperatura elevada en el intervalo de 35ºC a 50ºC;

b) hacer reaccionar la solución resultante con un hidróxido de metal alcalino acuoso y opcionalmente lavar la disolución de sal de metal alcalino acuosa resultante con un disolvente orgánico adecuado;

c) ajustar el pH de la solución resultante a entre pH 9 - 10,5 por la adición de ácido clorhídrico acuoso y,

d) eliminar el disolvente orgánico miscible en agua;

e) filtrar opcionalmente la mezcla resultante;

f) añadir una sal de calcio soluble en agua al filtrado de modo que se forme la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico; y

g) aislar el producto de la etapa f).

Se debe apreciar que este procedimiento logra la conversión del éster en la sal de calcio (1) sin aislamiento de una sal intermedia del ácido.

Etapa a)

Los disolventes adecuados para la etapa a) son, en general, cualquier disolvente orgánico miscible en agua; por ejemplo, disolventes tales como acetonitrilo y acetona. Un disolvente preferido es el acetonitrilo.

Los ácidos acuosos adecuados son ácidos cuya sal de calcio es soluble en agua de modo que no se precipita en la Etapa f). En una realización, el ácido acuoso es el ácido clorhídrico. En un aspecto de esta realización, el ácido clorhídrico acuoso tiene aproximadamente una concentración de 0,1M. En otro aspecto de esta realización, el ácido clorhídrico acuoso tiene una concentración de =q aproximadamente 0,1M. De forma conveniente, el ácido clorhídrico acuoso tiene una concentración de <0,05M, por ejemplo 0,02M.

De forma adecuada, la reacción del éster de alquilo (C1-6) del Agente con ácido acuoso se lleva a cabo entre 35 y 50ºC, de manera adecuada entre 35 y 40ºC.

Más adecuadamente, el éster de alquilo (C1-6) del Agente, disuelto en acetonitrilo a 35ºC se hace reaccionar con ácido clorhídrico acuoso a 35ºC.

Los ésteres de alquilo (C1-6) adecuados del Agente son, por ejemplo ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, pentilo o hexilo. El BEM es un ejemplo preferido de un éster de alquilo (C1-6) del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.

El material de partida BEM puede prepararse como se describe en el documento WO 00/49014. Los análogos de BEM pueden prepararse mediante procedimientos análogos, como se ilustra en los Ejemplos de aquí en adelante en este documento.

Etapa b)

La Etapa b) puede llevarse a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 40ºC. De manera adecuada, la etapa b) se lleva a cabo a temperatura ambiente, que generalmente se entiende que significa 20-25ºC, de manera adecuada aproximadamente 25ºC.

De forma adecuada, el hidróxido de metal alcalino acuoso es hidróxido de potasio acuoso o hidróxido de sodio acuoso.

En una realización, el hidróxido de metal alcalino acuoso es hidróxido de sodio. En esta realización, de manera adecuada el hidróxido de sodio acuoso tiene aproximadamente una concentración 1M y se añade cantidad suficiente para formar la sal de sodio (2). Se puede apreciar que la sal de sodio (2) no está aislada y que el producto de la etapa b) es una disolución de sal de sodio acuosa. Se puede apreciar que esta disolución de sal de sodio acuosa también contiene acetonitrilo.

La disolución de sal de metal alcalino acuoso puede lavarse con tolueno, u otro disolvente orgánico adecuado para eliminar el éster de alquilo (C1-6) no reaccionado del Agente, tal como BEM (3), u otros componentes minoritarios no deseados si se requiere, antes de llevar a cabo la etapa c). Los disolventes orgánicos adecuados para esta etapa de lavado son en general disolventes orgánicos que sean inmiscibles en agua pero miscibles con el disolvente orgánico miscible en agua usado en la etapa a). Cuando el disolvente orgánico miscible en agua en la etapa a) es acetonitrilo, los disolventes orgánicos adecuados para la etapa de lavado son disolventes de éster, éter e hidrocarburo conocidos en la técnica. Los ejemplos de dichos disolventes adecuados son xileno (disolvente de hidrocarburo), metil-t-butiléter (MTBE) (disolvente de éter) y acetato de etilo (disolvente de éster). El tolueno u otro disolvente orgánico adecuado puede eliminarse de manera adecuada del procedimiento mediante separación de fases. Cualquier disolvente que quede después de la separación de fases puede eliminarse en la Etapa d). Preferiblemente, el disolvente es tolueno.

En una realización, la sal de metal alcalino acuosa es una sal de sodio acuosa. En esta realización, en la etapa b), la disolución de sal de sodio...

1. Un procedimiento para la formación de la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, que comprende las etapas a) a g):

a) hacer reaccionar un éster de alquilo (C1-6) del ácido (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,65)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético en un disolvente orgánico miscible en agua con ácido acuoso a una temperatura de 35-50ºC;

b) hacer reaccionar la solución resultante con un hidróxido de metal alcalino acuoso y opcionalmente lavar la disolución de sal de metal alcalino acuosa resultante con un disolvente orgánico adecuado, en el que un disolvente adecuado es un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua pero miscible con el disolvente orgánico miscible en agua usado en la etapa a);

c) ajustar el pH de la disolución a pH 9-10,5 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso;

d) eliminar el disolvente orgánico miscible en agua;

e) filtrar opcionalmente la mezcla resultante;

f) añadir una sal de calcio soluble en agua al filtrado de modo que se forme la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico; y

g) aislar el producto de la etapa f).

2. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico miscible en agua es acetonitrilo.

3. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que en la etapa a) el ácido acuoso es el ácido clorhídrico.

4. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa b) comprende: hacer reaccionar la solución resultante con hidróxido de sodio acuoso y lavar la disolución resultante de sal de sodio acuosa con un disolvente adecuado de hidrocarburo, éster o éter, en el que un disolvente adecuado de hidrocarburo, éster o éter es uno que sea inmiscible con agua pero miscible con el disolvente orgánico miscible en agua usado en la etapa a).

5. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicación 4, en el que la disolución de sal de sodio acuosa se lava con tolueno, xileno, MTBE o acetato de etilo.

6. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicación 5, en el que la disolución de sal de sodio acuosa se lava con tolueno.

7. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el éster de alquilo (C1-6) es el éster de terc-butilo.

8. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa a) se lleva a cabo a 35-40ºC.

9. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que etapa b) se lleva a cabo a temperatura ambiente.

10. Un procedimiento como se reivindica en la reivindicación 1, en el que en la etapa b), el hidróxido de metal alcalino acuoso es el hidróxido potásico.

11. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa d) se lleva a cabo a una presión de =q55 mBar y una temperatura de =q45ºC.

12. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa f) la sal de calcio soluble en agua es el cloruro de calcio.

13. Un procedimiento como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa f) la sal de calcio se añade a 32-43ºC.