PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE COMPUESTOS DE PIRIMIDINA.

b) oxidar la dihidropirimidina producida en la etapa a) para formar el compuesto de Fórmula (1)

donde

R¹ es H o un grupo alquilo;

R² es H o un grupo alquilo o arilo;

R³ y R⁴ son, cada uno independientemente, H, alquilo o arilo, o R³ y R⁴ están enlazados para formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;

E es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo atrayente de electrones; y

X¹ y X² son cada uno independientemente grupos eliminables, o X¹ y X² conjuntamente representan =O.

Las dihidropirimidinas formadas en la etapa a) pueden representarse por la Fórmula (2):

Se debe admitir que los compuestos de Fórmula (2) pueden existir en un número de formas tautómeras en las que los dobles enlaces están deslocalizados en otras posiciones de la molécula, particularmente en diferentes posiciones alrededor del anillo pirimidínico. Sin desear estar limitado por cualquier teoría, se cree que para ciertos compuestos de Fórmula 2 la forma tautómera predominante es de la Fórmula (2a):

Los grupos alquilo que pueden representarse por R¹ incluyen grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos que comprenden normalmente de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquilo cíclicos preferidos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos alquilo lineales y ramificados preferidos incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, y terc-butilo. Lo más preferiblemente, R¹ representa isopropilo.

Los grupos alquilo que se pueden representar por R² son como se han descrito anteriormente para R¹.

Los grupos arilo que se pueden representar por R² incluyen tanto grupos homoarilo (solo átomos de carbono en el anillo) como heteroarilo, y comprenden normalmente al menos un anillo de 5 a 7 miembros. Los ejemplos de grupos arilo incluyen grupos fenilo, naftilo y piridilo. Lo más preferiblemente, R² representa un grupo fenilo.

Los grupos alquilo y arilo que se pueden representar por R³ y R⁴ son como se han descrito anteriormente para R¹ y R². En ciertas realizaciones preferidas, R³ representa metilo y R⁴ representa H. En otras realizaciones preferidas, tanto R³ como R⁴ son H.

Los grupos alquilo y arilo que se pueden representar por R¹, R², R³ y R⁴ pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes incluyen alcoxi opcionalmente sustituido (preferiblemente alcoxi(C₁-C₄)), alquilo opcionalmente sustituido (preferiblemente alquilo(C₁-C₄)), arilo opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo), ariloxi opcionalmente sustituido (preferiblemente fenoxi), grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, poli(óxido de alquileno) (preferiblemente poli(óxido de etileno) o poli(óxido de propileno)), carboxi, oxo, fosfato, sulfo, nitro, ciano, halo, especialmente cloro y fluoro, ureido, -SO₂F, hidroxi, éster, -NR^aR^b, -COR^a, -CONR^aR^b, -NHCOR^a, carboxiéster, sulfona, y -SO₂NR^aR^b donde R^a y R^b son cada uno independientemente H, alquilo opcionalmente sustituido (especialmente alquilo(C₁-C₄)) o arilo opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo), o, en el caso de -NR^aR^b, -CONR^aR^b y -SO₂NR^aR^b, R^a y R^b conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden representar un sistema de anillos alifáticos o aromáticos. Se pueden seleccionar sustituyentes opcionales, para cualquiera de los sustituyentes descritos, de la misma lista de sustituyentes.

Los grupos alquilo no sustituidos que se pueden representar por E son aquellos grupos alquilo no sustituidos como se han descrito anteriormente para R¹.

Los grupos arilo que se pueden representar por E son como se han descrito anteriormente para R2.

Los grupos atrayentes de electrones que se pueden representar por E incluyen grupos nitro; grupos nitrilo; grupos perhaloalquilo, tales como trifluorometilo y pentafluoroetilo; grupos éster, especialmente grupos carboxilato de alquilo; grupos sulfonamida; grupos carbonilo; grupos amida; y grupos aldehido, especialmente grupos formilo.

E puede representar también un grupo de fórmula -CHX^aX^b, donde X^a y X^b cada uno independientemente representa un grupo halógeno, especialmente un grupo cloro o bromo, un grupo alcoxi, especialmente un alcoxi(C₁-C₄), tal como un grupo metoxi o etoxi, un grupo alquiltio, especialmente un grupo alquil(C₁-C₄)tio, o X^a y X^b están unidos para formar un acetal o tioacetal cíclico que comprende normalmente, con el carbono al que X^a y X^b están enlazados, de 5 a 7 átomos en el anillo. Cuando E representa un grupo de fórmula -CHX^aX^b, se prefiere que X^a sea igual que X^b.

Otros grupos que se pueden representar por E son grupos de fórmula -CH₂E², donde E² representa un grupo halógeno, especialmente bromo o cloro, o un resto que contiene fósforo tal como un éster fosfato, por ejemplo de fórmula -OP(=O)(OR^c)₂, un éster fosfonato, por ejemplo de fórmula -P(=O)(OR^c)₂, un fosfito, por ejemplo de fórmula -P(OR^c)₂, una fosfina, por ejemplo de fórmula -P(R^c)₂, o un óxido de fosfina, por ejemplo de fórmula -P(=O)(R^c)₂, en cada uno de los cuales R^c representa un grupo alquilo tal como un alquilo(C₁-C₄), o un grupo arilo tal como un fenilo. Cuando E² representa un resto que contiene fósforo, es preferible un óxido de fosfina de fórmula -P(=O)(R^d)₂ donde R^d representa metilo, etilo o fenilo.

E puede representar también un grupo de fórmula -CR^x=CR^yR^z, donde R^x, R^y y R^z cada uno independientemente representa H, alquilo o arilo. Preferiblemente, R^x y R^y representa H, y R^z representa una cadena de alquilo(C₁-C₅) opcionalmente sustituido. R^z está preferiblemente sustituido...

b) oxidar la dihidropirimidina producida en la etapa a) para formar el compuesto de Fórmula (1)

donde

R¹ es H o un grupo alquilo;

R² es H o un grupo alquilo o arilo;

R³ y R⁴ son, cada uno independientemente, H, alquilo o arilo, o R³ y R⁴ están enlazados para formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros;

E es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo atrayente de electrones; y

X¹ y X² son cada uno independientemente grupos eliminables, o X¹ y X² conjuntamente representan =O.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde la dihidropirimidina se representa por la Fórmula (2a), y sus tautómeros:

donde R¹, R², R³,R⁴ y E son tales como se han definido en la reivindicación 1.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde el compuesto de fórmula R¹-CO-CH₂-E es un compuesto de fórmulas:

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de fórmula R²-CHX¹X² es un compuesto de fórmula:

donde X³ representa un grupo halógeno, y n es 0 ó 1-5, y preferiblemente 4-fluorobenzaldehido.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de fórmula R³R⁴N-C(=NH)NH₂ es guanidina o metilguanidina.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, donde el compuesto de fórmula R³R⁴N-C(=NH)NH₂ se usa como una sal hidrocloruro o sulfato.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el catalizador es una base.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, donde la base es un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo.

9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente oxidante es dióxido de manganeso.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (1):

que comprende oxidar un compuesto de Fórmula (2a):

donde

R¹ es H o un grupo alquilo;

R² es un H, un grupo alquilo o arilo;

R³ y R⁴ son, cada uno independientemente, H, alquilo o arilo, o R³ y R⁴ están enlazados para formar, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; y

E es H, un grupo alquilo no sustituido, un grupo arilo o un grupo atrayente de electrones.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, donde R¹ representa isopropilo, R² representa 4-fluorofenilo, y R³ y R⁴ cada uno independientemente representa H o metilo.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, donde la oxidación usa dióxido de manganeso.

13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (3):

que comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula R¹-CO-CH₂-E con un compuesto de fórmula R²-CHX¹X² en presencia de un compuesto de fórmula R⁷HN-C(=NH)NH₂ y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina;

b) oxidar la dihidropirimidina producida en la etapa a) para formar un compuesto de Fórmula (4)

y

c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (4) con un compuesto de fórmula R⁶SO₂-X⁴ para dar un compuesto de Fórmula (3);

donde

R¹, R²; E, X¹ y X² son tales como se han definido en la reivindicación 1;

R⁶ representa alquilo o arilo, preferiblemente metilo;

R⁷ es H, alquilo o arilo; y

X⁴ representa un grupo eliminable, preferiblemente Cl o Br.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (3):

que comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula R¹-CO-CH₂-E con un compuesto de fórmula R²-CHX¹X² en presencia de un compuesto de fórmula R⁷HN-C(=NH)NH₂ y un catalizador, para formar así una dihidropirimidina que comprende un grupo exocíclico de fórmula -NHR⁷;

b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con un compuesto de fórmula R⁶SO₂-X⁴ para formar una dihidropirimidina que comprende un grupo exocíclico de fórmula -N(R⁷)SO₂R⁶;

c) oxidar la dihidropirimidina producida en la etapa b) para formar un compuesto de Fórmula (3);

donde

R¹, R²; E, X¹ y X² son tales como se han definido en la reivindicación 1;

R⁶ representa alquilo o arilo, preferiblemente metilo;

R⁷ es H, alquilo o arilo; y

X⁴ representa un grupo eliminable, preferiblemente Cl o Br.

15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, donde R¹ representa isopropilo, R² representa 4-fluorofenilo, X¹ y X² conjuntamente representa =O, R⁶ representa metilo, E representa un grupo de fórmula -CO₂(alquilo(C₁-C₄)), y R⁷ es H o metilo.