UNA COMBINACION QUE COMPRENDE CANDESARTAN Y ROSUVASTATINA PARA EL TRATAMIENTO DE ARTERIOESCLEROSIS.

Una combinación que comprende candesartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina o,

una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención o el tratamiento de arterioesclerosis

Una combinación que comprende candesartán y rosuvastatina para el tratamiento de arterioesclerosis.

La presente invención se refiere a una combinación que comprende candesartán y rosuvastatina.

La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la combinación mencionada anteriormente. La presente invención además se refiere al uso de una combinación mencionada anteriormente en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.

La arterioesclerosis es un estado mediado por procesos patológicos complejos que dan como resultado depósitos de lípidos distribuidos irregularmente en las arterias y un factor principal de contribución a enfermedades arterial coronaria. Una reducción de la arterioesclerosis es por lo tanto un objetivo principal para reducir el número de eventos cardiovasculares por ejemplo, infarto de miocardio, empeoramiento de angina de pecho, parada cardíaca, apoplejía, fallo cardíaco congestivo y muerte cardiovascular.

La dislipidemia, particularmente el aumento del nivel de lipoproteína en plasma de baja densidad (LDL por sus siglas en inglés) es uno de los mayores factores de riesgo en la arterioesclerosis. Estudios clínicos han demostrado que reduciendo el nivel LDL en plasma con inhibidores de la reductasa de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG CoA), comúnmente conocidos como estatinas, da como resultado un riesgo menor de eventos cardiovasculares.

La activación del sistema renina-angiotensina (RAS por sus siglas en inglés) puede considerarse otro factor de riesgo importante en la arterioesclerosis. La activación de RAS con la formación de angiotensina (II) (A (II)) y la activación de receptores de A (II) están implicados en la aterogénesis, ruptura de placa, disfunción isquémica de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva (Singh and Mehta, Arch Intern Med, 2003, vol 163, 1296-1304).

La solicitud de patente internacional WO 95/26188 describe el tratamiento de la arterioesclerosis con bloqueantes del receptor de A (II), opcionalmente en combinación con inhibidores de HMGCoA reductasa. La solicitud de patente internacional WO 01/76573 describe el uso de una combinación de al menos dos de un antagonista de A (II), un inhibidor de ACE (enzima convertidora de angiotensina) y un inhibidor de HMGCoA reductasa para la prevención o retraso de la progresión en una lista de enfermedades, entre las que está la arterioesclerosis.

Hemos encontrado sorprendentemente que la combinación del antagonista de A (II) candesartán y el inhibidor de HMGCoA reductasa rosuvastatina tiene un efecto sinérgico en la reducción de la arterioesclerosis. Este efecto sinérgico parece surgir de la inhibición sinérgica de la expresión de un número de mediadores inflamatorios implicados en la RAS (por ejemplo CD40, metaloproteinasas (MMPs)) y/o inhibición de la expresión del receptor LOX-1 (que es un receptor para LDL oxidada en células endoteliales). El efecto sinérgico proporciona una fuerte evidencia de intercomunicación entre RAS y dislipidemia en aterogénesis.

Se apreciará que la actividad de MMPs puede regularse in-vivo mediante sus inhibidores tisulares (TIMPs). También hemos mostrado que la expresión de TIMP-1 y TIMP-2 está sobre-regulada por una dieta alta en colesterol, y marcadamente atenuada mediante la combinación de candesartán y rosuvastatina. Estos datos dan crédito al concepto de que el balance entre MMPs y TIMPs se altera con una dieta alta en colesterol, y que este desequilibrio alimentario puede normalizarse mediante la combinación de un antagonista de A (II) y un agente reductor de lípidos.

En un aspecto de la invención, se proporciona una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.

En un aspecto de la invención, se proporciona una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar en la prevención de eventos cardiovasculares.

Tal combinación también puede ser útil en el tratamiento o prevención de otras enfermedades asociadas con estos mediadores, por ejemplo en enfermedades o estados inflamatorios, tal como daño por isquemia-reperfusión (en el corazón, cerebro, riñones, pulmones e hígado), daño inducido por radiación, daño por quemadura y enfermedad vascular periférica.

El candesartán puede estar adecuadamente en forma de candesartán, o en forma de profármaco candesartán cilexetilo. Estas formas pueden formularse con agente añadido tal como un diurético tal como hidroclorotiazida (por ejemplo, comercializado como Atacand Plus^TM).

Cuando en este texto se hace referencia a candesartán, esto incluye ambos candesartán y candesartán cilexetilo.

Preferentemente la sal de calcio de rosuvastatina, a la que se puede hacer referencia como rosuvastatina de calcio, se usa en varios aspectos de la presente invención.

En general, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos tal como metanosulfonato, tosilato, a-glicerofosfato, fumarato, hidrocloruro, citrato, maleato, tartrato y (menos preferentemente) hidrobromuro. Las sales farmacéuticamente aceptables en general también incluyen sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente incluyen sales de bases tal como una sal de un metal alcalino por ejemplo sodio, una sal de un metal alcalino-térreo por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, tris(hidroximetil)metilamonio, N-metil d-glucamina y aminoácidos tal como lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones.

En la presente memoria, cuando se usa el término combinación, debe entenderse que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, combinación se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención, combinación se refiere a la administración separada. En un aspecto adicional de la invención, combinación se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, el retraso en la administración del segundo componente debería ser de modo que ambos agentes estén presentes en el cuerpo para producir el efecto sinérgico de la combinación.

En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.

En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención o reducción de riesgo de eventos cardiovasculares.

Las composiciones descritas en la presente memoria pueden estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica, por ejemplo como una pomada o crema, para la administración rectal, por ejemplo como un supositorio, o la ruta de administración puede ser por inyección directa en el tumor o por administración regional o por administración local. En otras realizaciones de la presente invención, los compuestos del tratamiento en combinación pueden administrarse por vía endoscópica, intratraqueal, intralesional, percutánea, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intratumoral. En general las composiciones descritas en este texto pueden prepararse de una manera convencional usando excipientes o vehículos convencionales que son bien conocidos en la técnica.

Los excipientes o vehículos farmacéuticamente...

1. Una combinación que comprende candesartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina o, una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención o el tratamiento de arterioesclerosis.

2. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en la prevención o el tratamiento de arterioesclerosis.

3. Uso de una combinación según reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de arterioesclerosis.

4. Una combinación según reivindicación 1, en la que candesartán está en la forma de candesartán cilexetilo.

5. Una combinación tal como se ha definido en la reivindicación 1 para usar en la prevención de eventos cardiovasculares, tal como infarto de miocardio, empeoramiento de angina de pecho, paro cardíaco, apoplejía, insuficiencia cardíaca congestiva y muerte cardiovascular.

6. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según reivindicación 5, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar la prevención de eventos cardiovasculares.

7. Uso de una combinación según reivindicación 5, en la fabricación de un medicamento para la prevención de eventos cardiovasculares.

8. Una combinación según reivindicación 5, en la que candesartán está en la forma de candesartán cilexetilo.

9. Una combinación tal como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, y 8 en las que el candesartán se formula con hidroclorotiazida.