PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR 6-DIMETILAMINOMETIL-FENIL-CICLOHEXANO-1,3-DIOLES.

Procedimiento para preparar compuestos de fórmulas III o IV o mezclas de las mismas donde R representa hidrógeno o alquilo(C1-C4),

mediante hidrogenación del grupo ceto de los compuestos de fórmulas I o II o mezclas de los mismos, caracterizado porque la hidrogenación se lleva a cabo a) con hidrógeno en presencia de dióxido de platino, cloruro de platino (IV), cloruro de platino (II) o níquel de Raney en fase heterogénea; b) con hidrógeno en presencia de un complejo de rodio, iridio o rutenio con al menos un ligando de difosfina, ligando de diamina o ligando de fosfinita quiral en fase homogénea; o c) con un trialquilborohidruro de metal alcalino o un hidruro de trialquil-aluminio de metal alcalino.

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 6-dimetilaminometil-1-(3-hidroxi- o 3(alcoxi(C1-C4)fenil)ciclohexano-1,3-dioles a partir de 6-dimetilaminometil-1-hidroxi-1-(3-hidroxi- o 3-lcoxi(C1-C4)fenil)ciclohexan-3-onas mediante hidrogenación catalítica en presencia de catalizadores heterogéneos u homogéneos o mediante hidruros metálicos.

En el documento EP-A1-0 753 506 se describen 6-dimetilaminometil-1-(3-hidroxi o 3-alcoxi(C1-C4)fenil)ciclohexano-1,3-dioles que son adecuados como analgésicos, eficaces en particular para el tratamiento de estados de dolor intenso. Estos compuestos tienen 3 átomos de C asimétricos. Los 6-dimetilaminometil-1-(3-hidroxi o 3-alcoxi(C1C4)fenil)-ciclohexano-1,3-dioles se obtienen mediante hidrogenación de 3-ciclohexanonas racémicas con hidruros metálicos, por ejemplo borohidruro de sodio (Ejemplo 18) o hidruro de diisobutil-aluminio (Ejemplo 20), y la separación de los racematos formados mediante HPLC en ácidos quirales conduce después a los estereoisómeros 1R,3R,6R- y 1S,3S,6S. Este tipo de preparación de compuestos enantioméricamente puros no es especialmente ventajosa para aplicaciones industriales. También es sabido que tanto los ciclohexano-1,3-dioles mencionados como los materiales de partida (3-ciclohexanonas) se descomponen ligeramente o tienden a experimentar reacciones de eliminación con formación de compuestos insaturados. A causa de esta sensibilidad de los compuestos, la formación de subproductos no deseados durante la hidrogenación puede ser tan alta, o incluso predominante (por ejemplo en la reducción con hidruro de diisobutil-aluminio), que estas reacciones no son especialmente económicas y, en consecuencia, son poco adecuadas para la producción industrial de principios activos farmacéuticos.

Se ha comprobado que determinados estereoisómeros se caracterizan por una especial eficacia. Estos estereoisómeros consisten en los estereoisómeros 1R,3R,6R y 1S,3S,6S de fórmulas III y IV o mezclas de los mismos

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En cambio, los estereoisómeros 1R,3R,6R y 1S,3R,6S de fórmulas V y VI

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son menos deseables y, por ello, su formación durante el proceso de producción se debería inhibir en la medida de lo posible.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consistía en poner a disposición un procedimiento para la preparación selectiva de los estereoisómeros de fórmulas III y IV o mezclas de los mismos, donde se inhiba en gran medida la formación de subproductos o de productos de descomposición no deseados.

Ahora se ha comprobado sorprendentemente que, cuando el grupo ceto de 1R,6R- o de 1S,6S-6dimetilaminometil-1-hidroxi-1-(3-hidroxi- o 3-alcoxi(C1-C4)fenil)ciclohexan-3-ona o sus mezclas se hidrogena en presencia de determinados catalizadores de hidrógeno en fase heterogénea u homogénea o con trialquilborohidruros de metal alcalino o hidruros de trialquil-aluminio, se pueden preparar selectivamente los estereoisómeros de fórmulas III y IV o mezclas de los mismos y se pueden lograr excelentes selectividades y purezas con tasas de conversión y

rendimientos entre buenos y altos. Sorprendentemente, la formación de subproductos se puede reducir considerablemente, por ejemplo a menos del 10% en peso e incluso a menos del 5% en peso en el producto de reacción. Con frecuencia, cuando se utiliza un producto de partida recién preparado, la proporción de subproductos se puede reducir al 3% en peso o menos.

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en un procedimiento para preparar los compuestos de fórmulas III o IV o mezclas de los mismos,

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donde R representa hidrógeno o alquilo(C1-C4), mediante hidrogenación del grupo ceto de los compuestos enantioméricamente puros de fórmulas I o II o mezclas de los mismos,

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caracterizado porque la hidrogenación se lleva a cabo

a) con hidrógeno en presencia de dióxido de platino o níquel de Raney en fase heterogénea;

b) con hidrógeno en presencia de un complejo de rodio, iridio o rutenio con ligandos de difosfina quirales en fase homogénea; o

c) con un trialquilborohidruro de metal alcalino o un hidruro de trialquilaluminio de metal alcalino.

Cuando R es alquilo, se puede tratar por ejemplo de metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, o n-, iso-, sec-y tercbutilo. En una forma de realización preferente, R representa hidrógeno o en especial metilo. En otra forma de realización preferente, R es metilo.

De acuerdo con el procedimiento según la invención, los diastereoisómeros de fórmulas III y IV se obtienen esencialmente en forma diastereoisoméricamente pura, es decir, la relación entre los diastereoisómeros de fórmulas III y IV y los diastereoisómeros de fórmulas V y VI (en adelante también llamada selectividad) es, por ejemplo, de al menos 75:25, preferentemente al menos 80:20, en especial al menos 85:15 y en particular al menos 90:10. Dependiendo de la selección de los catalizadores y las condiciones de reacción, en la catálisis heterogénea y homogénea se puede lograr una relación de al menos un 95:5 o superior. La reacción con trialquilborohidruros de metal alcalino o hidruros de trialquilaluminio de metal alcalino conduce incluso a relaciones de al menos 99:1.

El procedimiento según la invención se puede llevar a cabo a presión normal o sobrepresión. A presión normal y con una ligera sobrepresión frecuentemente se observan mejores selectividades. La presión de hidrógeno en las variantes de procedimiento a) y b) puede ser por ejemplo de 105 a 2x107 Pa (pascales). En la variante de procedimiento a) se utiliza preferentemente una presión de hidrógeno de 105 a 107 Pa, preferiblemente de 105 a 5x106 Pa, y en la variante de procedimiento b) se utiliza una presión de hidrógeno de 105 a 107 Pa, preferentemente de 106 a 107 Pa. El procedimiento según la invención se puede llevar a cabo a temperaturas bajas o elevadas, por ejemplo a temperaturas de -80 a 150ºC, preferentemente de -20 a 100ºC y de forma especialmente preferente de -20 a 80ºC. Por regla general, las purezas ópticas son mejores a bajas temperaturas que a temperaturas elevadas. En cambio, las velocidades y las tasas de reacción son menores a bajas temperaturas. La variante de procedimiento c) se lleva a cabo ventajosamente a temperaturas de -100 a 20ºC, preferentemente de -90 a 10ºC y en especial de -80 a 0ºC.

El dióxido de platino, un catalizador comercial, se utiliza preferentemente en cantidades del 0,1 al 15% en peso, de forma especialmente preferente del 0,5 al 12,5% en peso y en particular del 1 al 10% en peso con respecto a la cantidad de compuestos de fórmulas I y II. El níquel de Raney, también un catalizador comercial, se utiliza preferentemente en cantidades del 1 al 50% en peso, de forma especialmente preferente del 3 al 50% en peso y en particular del 5 al 40% en peso con respecto a la cantidad de compuestos de fórmulas I y II. Los complejos de rodio, iridio o rutenio con difosfinas quirales se utilizan preferentemente en cantidades del 0,0001 al 10% en peso, de forma especialmente preferente del 0,001 al 5% en peso y en particular del 0,01 al 3% en peso con respecto a la cantidad de compuestos de fórmulas I y II. Los trialquilborohidruros de metal alcalino o hidruros de trialquilaluminio de metal alcalino se utilizan en general en cantidades equivalentes o con un pequeño exceso, de por ejemplo hasta 0,5 equivalentes, o en defecto de hasta 0,2 equivalentes, con respecto a la cantidad de compuestos de fórmulas I y II.

Los catalizadores heterogéneos se pueden reciclar, pudiendo compensarse las pérdidas de actividad mediante una sustitución parcial por catalizador nuevo.

El procedimiento según la invención y en caso dado una preparación in situ de catalizadores homogéneos se pueden llevar a cabo en ausencia o en presencia de disolventes, preferentemente inertes (medio de reacción), pudiendo utilizarse un disolvente o una mezcla de dos o más, por ejemplo dos o tres disolventes. Disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos y aromáticos (por ejemplo pentano, hexano, éter de petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados alifáticos (por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, di- y tetracloroetano), nitrilos (por ejemplo acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo), éteres (por ejemplo dietil éter, diisopropil éter, dibutil éter, t-butil metil éter, etilenglicol dimetil... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar compuestos de fórmulas III o IV o mezclas de las mismas

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donde R representa hidrógeno o alquilo(C1-C4), mediante hidrogenación del grupo ceto de los compuestos de fórmulas I o II o mezclas de los mismos,

**(Ver fórmula)**

caracterizado porque la hidrogenación se lleva a cabo a) con hidrógeno en presencia de dióxido de platino, cloruro de platino (IV), cloruro de platino (II) o níquel de Raney en fase heterogénea; 10 b) con hidrógeno en presencia de un complejo de rodio, iridio o rutenio con al menos un ligando de difosfina, ligando de diamina o ligando de fosfinita quiral en fase homogénea; o c) con un trialquilborohidruro de metal alcalino o un hidruro de trialquil-aluminio de metal alcalino.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R representa hidrógeno o metilo.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la relación entre los diastereoisómeros de 15 fórmulas III y IV y los diastereoisómeros de fórmulas V y VI

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es al menos igual a 75:25.

4. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la presión de hidrógeno en las variantes de procedimiento a) y b) es de 105 a 2x107 Pa (pascales).

5. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la temperatura es de -80 a 150ºC.

6. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el dióxido de platino se utiliza en cantidades del 0,1 al 15% en peso, el níquel de Raney en cantidades del 1 al 50% en peso, los

5 complejos de rodio, iridio o rutenio con difosfinas quirales en cantidades del 0,0001 al 10% en peso y los trialquilborohidruros de metal alcalino e hidruros de trialquil-aluminio de metal alcalino en cantidades de 0,5 a 1,5 equivalentes, en cada caso con respecto a los compuestos de fórmulas I y/o II.

7. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la hidrogenación con dióxido de platino se lleva a cabo en alcoholes, preferentemente metanol, etanol o sus mezclas, y la hidrogenación con níquel de Raney se lleva a cabo en alcoholes, ésteres de ácido carboxílico, hidrocarburos aromáticos o mezclas de al menos dos de estos disolventes.

8. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el ligando de difosfina corresponde a la fórmula fosfina secundaria-esqueleto-fosfina secundaria, el ligando con el átomo metálico forma un anillo de cinco a diez miembros y el esqueleto incluye de 2 a 30 átomos de C y en caso dado heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en O, S, NH y Nalquilo(C1-C4), y en caso dado también átomos de metales de transición.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el esqueleto consiste en grupos bivalentes de alcanos, heteroalcanos, alquenos, cicloalcanos, cicloalquenos, heterocicloalcanos, heterocicloalquenos, bicicloalcanos, bicicloheteroalcanos, espiro-biscicloalcanos, espiro-biscicloheteroalcanos, arilenos, heteroarilenos, bisarilenos, bisheteroarilenos, metalocenos, preferentemente ferroceno, y el grupo no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple, seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), alquiltio(C1-C6), cicloalquilo(C4-C8), fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi, feniltío, benciltío, halógeno, OH, tri(alquil(C1-C6))sililo, amino secundario, -CO2H, -SO3H, -CO2R', -SO3R', -OC(O)-R', -NH-C(O)R', -O-SO3-R' y -NHSO3R', siendo R' alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C4-C8), fenilo o bencilo.

25 10. Procedimiento según la reivindicación 8 o 9, caracterizado porque los grupos fosfina secundarios contienen grupos hidrocarburo iguales o diferentes como sustituyentes y los dos grupos fosfina secundarios del ligando de difosfina son iguales o diferentes.

11. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 8-10, caracterizado porque los dos grupos fosfina secundarios representan, independientemente entre sí, una fosfina secundaria no cíclica seleccionada de entre 30 el grupo consistente en -P(alquil(C1-C6))2, -P(cicloalquil(C5-C8))2, -P(bicicloalquil(C7-C8))2, -P(o-furilo)2, P(C6H5)2, -P[2-(alquil(C1-C6))C6H4]2, -P[3-(alquil(C1-C6))C6H4]2, -P[4-(alquil(C1-C6))C6H4]2, -P[2(alcoxi(C1-C6))C6H4]2, -P[3-(alcoxi(C1-C6))C6H4]2, -P[4-(alcoxi(C1-C6))C6H4]2, -P[2-(trifluorometil)C6H4]2, -P[3(trifluorometil)C6H4]2, -P[4-(trifluorometil)C6H4]2, -P[3,5-bis(trifluorometil)C6H3]2, -P[3,5-bis(alquil(C1-C6))2C6H3]2, P[3,5-bis(alcoxi(C1-C6))2C6H3]2, y -P[3,5-bis(alquil(C1-C6))2-4-(alcoxi(C1-C6))C6H2]2, o una fosfina cíclica seleccionada de entre el grupo

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en cada caso no sustituidas o sustituidas de forma simple o múltiple con alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), alcoxi(C1C4)alquilo(C1-C2), fenilo, bencilo, benciloxi y alquiliden(C1-C4)dioxilo.

12. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 8-11, caracterizado porque los ligandos de difosfina corresponden a las fórmulas VII a XV:

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unidos, forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros o un anillo heterocíclico con uno o más heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en O, S, -N= y N(alquil(C1-C4)),

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5 donde X1 y X2 representan fosfinas secundarias iguales o diferentes, R6 es un amino secundario y R5 representa alquilo(C1-C6), ciclohexilo, fenilo o bencilo;

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13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque se utilizan los ligandos L1-L26 que se definen de la siguiente manera: L1: Fórmula VII, R3 y R4 son juntos -CH=CH-CH=CH-, X1 y X2 son en cada caso -P(C6H5)2. L2: Fórmula XIII, R10 es t-butilo, X1 es -P(C6H5)2. 15 L3: Fórmula XIII, R10 es i-propilo, X1 es -P(C6H5)2.

L4: Fórmula XIII, R10 es i-propilo, X1 es -P[(3,5-dimetil-4-metoxiC6H2)]2. L5: Fórmula XIII, R10 es fenilo, X1 es -P(C6H5)2.

L6: Fórmula VII, R3 y R4 son juntos -O-CH2CH2-N(CH3)-, X1 y X2 son en cada caso -P[(3,5-dimetil-C6H3)]2. L7: Fórmula VII, R3 y R4 son juntos -O-CF2-O-, X1 y X2 son en cada caso -P(C6H5)2. L8: Fórmula XII, R8 es metilo, X1 es -P(C6H5)2, X2 es -P[(3,5-di(trifluorometil)-C6H3)]2 (configuración R,R). L9: Fórmula XIV, X1 y X2 son en cada caso -P(C6H5)2. L10: Fórmula X, R8 es metilo, X1 es -P[(3,5-dimetil-C6H3)]2, X2 es -P[(3,5-di(trifluorometil)-C6H3)]2. L11: Fórmula VII, R3 y R4 son juntos -O-CH2CH2-N(CH3)-, X1 y X2 son en cada caso -P[(3,5-dimetil-4

metoxi-C6H2)]2.

L12: Fórmula XII, R8 es metilo, X1 es -P[(3,5-dimetil-4-metil-C6H2)]2, X2 es -P[(3,5-di(trifluorometil)-C6H3)]2.

L13: Fórmula VIII, R5 es fenilo y R6 es dimetilamino, X1 y X2 son en cada caso P[(3,5-dimetil-4-metoxi

C6H2)]2.

L14: Fórmula XII, R8 es metilo, X1 y X2 son en cada caso -P(C6H5)2.

L15: Fórmula X, R8 es metilo, X1 es -P(C6H5)2, X2 es -P(t-butilo)2 (configuración S,R).

L16: Fórmula XII, R8 es metilo, X1 es -P(C6H5)2 y X2 es -P[(3,5-di(trifluorometil)-C6H3)]2 (configuración S,R).

L17: Fórmula IX, R7 es metoxi, X1 y X2 son en cada caso -P(C6H5)2.

L18: Fórmula X, R8 es metilo, X1 es -P(C6H5)2, X2 es -P(t-butilo)3 (configuración R,S).

L19: Fórmula X, R8 es metilo, X1 es -P[(3,5-dimetil-4-metoxi-C6H2)]2, X2 es -P[(3,5-di(metil)-C6H3)]2.

L20: Fórmula X, R8 es metilo, X1 es -P(C6H11)2, X2 es -P(t-butilo)2.

L21: Fórmula IX, R7 es hidroxi, X1 y X2 son en cada caso -P(C6H5)2.

L22: Fórmula XV, R11 es fenilo, R12 es 2-metoxifen-1-ilo.

L23: Fórmula XII, R8 es metilo, X1 es -P(4-metoxi-C6H4)2, X2 es -P(norbornilo)2.

L24: Fórmula XI, R9 es H, X1 y X2 son en cada caso -P(i-propilo)2.

L25: Fórmula X, R8 es metilo, X1 y X2 son en cada caso -P[(3,5-di(metil)-C6H3)]2.

L26: Fórmula VII, R3 y R4 son juntos -O-CH2CH2-N(CH3)-, X1 y X2 son en cada caso -P(C6H5)2.

14. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque se utilizan complejos de rutenio del tipo [Ru-haluro2(difosfina fórmula VII)(diamina quiral)] o del tipo [Ru-haluro2(ligando fórmula XIII)(fosfina terciaria)] como catalizadores de hidrogenación homogéneos y quirales, siendo el haluro preferentemente Cl, Br o I.

15. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque los trialquilborohidruros de metal alcalino y los hidruros de trialquil-aluminio de metal alcalino corresponden a las fórmulas XXI y XXIa metal alcalino-[B(R13)3H] (XXI),

metal-alcalino [Al(R13)3H] (XXIa), en las que el concepto "metal alcalino" representa Li, Na o K, y R13 es un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 18, preferentemente de 3 a 18 y de forma especialmente preferente de 4 a 12 átomos de C.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque el alquilo está ramificado en la posición .

17. Procedimiento según la reivindicación 15 o 16, caracterizado porque R13 es un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en but-2-ilo, pent-2-ilo, hex-2-ilo, hept-2-ilo, oct-2-ilo, 2- y 1,2-dimetilbut-1-ilo, 2-etilpent-1-ilo, hex-2-ilo, 2-metil- o 2-etilhex-1-ilo, 1,2,2-trimetilet-1-ilo y 1,2-dimetilbut-1-ilo.