PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE GABAPENTINA.

Un procedimiento para la preparación de monoamida del ácido 1,

1-ciclohexano diacético que comprende la reacción de hidrólisis básica de α,α'-diaminocarbonil-ß,ß-pentametilen glutarimida

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de gabapentina y, más en particular a un procedimiento de síntesis de monoamida del ácido 1,1- ciclohexanoico acético, un intermedio usado en la preparación de gabapentina.

Gabapentina, ácido 1-(aminometill)-ciclohexano acético (The Merck Index, XII ed., página 733, no. 4343) es un 5 fármaco conocido con actividad antiepiléptica, descrita la primera vez por Warner-Lambert Co. En la patente de Estados Unidos 4.024.175.

En la bibliografía, se reseñan varios procedimientos para la preparación de gabapentina; véase por ejemplo las patentes de Estados Unidos 4.024.175, mencionada anteriormente US 5,068,413, y US 5.091.567, ambas a nombre de Goedecke AG. 10

La patente de Estados Unidos 4.024.175 describe varios procedimientos para la preparación de gabapentina o compuestos análogos de fórmula

en la que R1 es un átomo de un alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6;

caracterizada por el uso de procedimientos convencionales para la preparación de aminas primarias o aminoácidos 15 tales como, por ejemplo, la disposición de Curtius, Hofmann y Lossen.

En particular, la patente anteriormente mencionada en el nombre de Warner Lambert Co., ejemplo 4 variante A, columna 5, describe la síntesis del derivado de homólogos cíclicos de gabapentina, ácido 1-(metilamino)-1-ciclopentano acético, mediante la preparación de monoamida del ácido ciclopentano diacético, llevada a cabo mediante reacción de los anhídridos correspondientes con una solución acuosa al 20% de NH3, la transposición de Hofmann de la 20 monoamida así obtenida, acidificación y extracción seguido de una etapa de purificación final que consta de la elución a través de una resina de intercambio iónico básica y en recristalización en alcoholes.

Sustancialmente, los procedimientos para la preparación de monoamida del ácido 1,1-ciclohexano diacético descritos en la bibliografía proporcionan la síntesis del ácido correspondiente y la posterior conversión mediante anhídrido de acuerdo con procedimientos convencionales. 25

El esquema de síntesis se puede resumir como sigue:

La solicitud de patente internacional WO 03/002517 a nombre de Bromine Compounds describe un procedimiento para la síntesis de monoamida del ácido 1,1-ciclohexano diacético que comprende la aminación del 30 anhídrido del ácido 1,1- ciclohexano diacético con amoníaco acuoso.

La patente CN 1297885 (Hangzhou Shouxin Fine Chem) describe la preparación de monoamida del ácido 1,1-ciclohexil oxálico mediante la reacción del anhídrido correspondiente con amoníaco acuoso o gaseoso en la presencia de un disolvente orgánico. Por lo tanto ácido ciclohexano diacético es un sustrato clave para la preparación de la monoamida y, por lo tanto, indirectamente en la preparación del producto final de gabapentina. ácido ciclohexano 35 diacético se prepara de acuerdo a técnicas conocidas que se refieren a artículos de la bibliografía desde el comienzo del siglo último.

El esquema de síntesis se puede resumir como sigue:

Thorpe, J. Chem. Soc. 1919, 115, 686 - 704, describe la síntesis of α,α'-dician-β,β- pentametilen glutarimida (de aquí en adelante, "dinitrilo") a partir de ciclohexanona, cianoacetato de etilo y amoníaco en solución alcohólica.

Thorpe, J. Chem, Soco 1911, 99, 445 - 446 describe la hidrólisis del intermedio dinitrilo a ácido ciclohexano diacético mediante disolución en ácido sulfúrico concentrado. 5

El mismo esquema de síntesis se describe por A.1. Vogel, J. Chem. Soc. 1934, 1768 - 1765 y en las patentes FR 1.248.764 a nombre del Centro de Liofilización Farmacéutica, GB 898.692 a nombre de Warner-Lambert Pharmaceutical y en las patentes chinas anteriormente mencionadas CN 1297885 (Hangzhou Shouxin Fine Chem). La Patente de Estados Unidos 6.613.904 describe un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio dinitrilo que comprende la reacción de una cetona tal como, por ejemplo, ciclohexanona con etiletanoacetato en la presencia de 10 hidróxido amónico.

Una solicitud de patente internacional reciente WO 03/002504 describe un procedimiento para la preparación de ácido 1,1-ciclohexano diacético a partir de 1,5- dicarbonitril-2,4-dioxo-3-azaspiro[5,5]-undecano (imida) mediante reacción con ácido sulfúrico en dos etapas a temperatura diferente.

La solicitud de Patente de Estados Unidos US 2004/0063997 describe un procedimiento para la síntesis de 15 clorhidrato de gabapentina que comprende la reacción de una mezcla de anhídrido acético/acetato de amonio con ácido ciclohexano diacético para producir 3,3-pentametilen-glutarimida, el tratamiento de dicha imida con hidróxido de sodio hasta disolución, el filtrado de la solución así obtenida en una mezcla de hidróxido de sodio/hipoclorito de sodio y acidificación con ácido clorhídrico.

Por lo tanto, de acuerdo con la bibliografía, la preparación de monoamida del ácido 1,1- ciclohexano diacético 20 está subordinada al aislamiento y a la conversión del ácido correspondiente.

Por consiguiente, se hace necesario estudiar procedimientos alternativos que permitan preparar monoamida del ácido 1,1-ciclohexano diacético con un número reducido de etapas de síntesis y, por lo tanto, en condiciones más favorables desde el punto de vista de la aplicación industrial del procedimiento.

Los inventores han encontrado sorprendentemente procedimiento de síntesis de monoamida de ácido 25 ciclohexano diacético, intermedio en la preparación de gabapentina a nivel industrial, que permite superar los inconvenientes de los procedimientos descritos por la técnica anterior.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de monoamida de ácido ciclohexano diacético que comprende la reacción de hidrólisis básica de α,α'- diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida. 30

La preparación de α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida (de aquí en adelante, "diamida") se lleva a cabo mediante reacción de una solución de dinitrilo con ácido sulfúrico a una temperatura comprendida entre 65 y 85°C como se describe en la solicitud de patente internacional WO 03/002504 mencionada anteriormente.

En la solicitud de patente anteriormente dicha, la diamida se describe como in intermedio en la preparación de ácido 1,1ciclohexano diacético, pero ni se ha aislado ni caracterizado, como se prueba por el hecho de que no se ha 35 atribuido un número de registro a por el servicio de Chemical Abstract.

Por lo tanto, un objeto adicional la presente invención es el compuesto α,α'- diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida en forma sólida.

En una realización preferida, la diamida se prepara mediante hidrólisis de dinitrilo con una solución de ácido sulfúrico seguido de neutralización de la solución obtenida y mediante precipitación del producto. 40

La reacción de hidrólisis en general se lleva a cabo mediante la adición de dinitrilo a una solución acuosa de

ácido sulfúrico.

La adición de dinitrilo a la solución de agua/ácido sulfúrico preferiblemente se lleva a cabo por partes.

Cada parte se añade preferiblemente después de la solubilización de la parte anterior a una temperatura alrededor de 60°C con el fin de controlar la exotermia de la reacción.

La reacción de hidrólisis se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 25 and 70°C y temperatura 5 entre 50 y 60°C. Manteniendo la temperatura por debajo de 70°C y preferiblemente alrededor de 50°C en la fase que precede a la neutralización permite minimizar de subproductos.

La reacción de hidrólisis de dinitrilo tiene lugar mediante reacción con ácido sulfúrico en general usado en solución a una concentración comprendida entre 75% y 85% y preferiblemente con ácido sulfúrico en solución acuosa a una concentración alrededor de 85%. 10

La relación molar entre ácido sulfúrico y dinitrilo está generalmente comprendida entre 4,4 y 9,3 y preferiblemente entre 6,1 y 7,5 con el fin de optimizar el rendimiento (de promedio alrededor... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de monoamida del ácido 1,1-ciclohexano diacético que comprende la reacción de hidrólisis básica de α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la reacción de hidrólisis básica se lleva a cabo por reacción con una solución de hidróxido de sodio. 5

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende las siguientes etapas:

a) hidrólisis de α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida para obtener sal disódica de α,α'di-ácido;

b) descarboxilación para obtener pentametilen- glutarimida;

c) hidrólisis de pentametilen-glutarimida y precipitación del producto.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 en el que la etapa a) se lleva a cabo por adición de α,α'-10 diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida a una solución de hidróxido de sodio y llevar a reflujo.

5. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 4 en el que la solución de hidróxido de sodio tiene una concentración de aproximadamente el 30%.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 en el que la adición de α,α'- diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre-5 and 5°C. 15

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 en el que la relación molar de hidróxido de sodio/α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida está comprendida entre 3,5 y 4.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 en el que la etapa b) se lleva a cabo por adición de una solución de ácido clorhídrico en una parte de la solución obtenida de la etapa a), calentamiento, formación de una suspensión y adición de la solución remanente obtenida de la etapa a). 20

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el calentamiento de la mezcla de reacción tiene lugar hasta que se alcanza una temperatura de aproximadamente el 95°C.

10. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 3 en el que la etapa c) se lleva a cabo por adición de una solución de hidróxido de sodio, llevar a reflujo y precipitar el producto por adición of ácido clorhídrico.

11 Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 en el que la solución de hidróxido de sodio tiene una 25 concentración comprendida entre 10 y 30%.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 en el que la relación molar de hidróxido de sodio/α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida está comprendida entre 3,8 y 4,7.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 en el que la relación molar de hidróxido de sodio/α,α'- diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida tiene aproximadamente un valor de 4,3. 30

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 en el que la precipitación del producto se lleva a cabo en la presencia de un codisolvente de precipitación.

15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el codisolvente de precipitación es isopropanol.

16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además la preparación de α,α'-diaminocarbonil-β,β- pentametilen glutarimida por hidrólisis de α,α'-dician-β,β-pentametilen glutarimida con una solución 35 de ácido sulfúrico.

17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16 en el que la reacción de hidrólisis se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 25 y 70°C.

18. α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida en forma sólida.

19. α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida en forma sólida con una pureza mayor que 95%. 40

20. Disal disódica de α,α'-diaminocarbonil-β,β-pentametilen glutarimida.

21. Un procedimiento para la preparación de gabapentina que comprende la preparación de monoamida de ácido 1,1 ciclohexano diacético por hidrólisis básica de α,α'-diaminocarbonil-β,β- pentametilen glutarimida.