Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (XI),

a partir de compuestos de fórmula (VII) o (VIII), en las que R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cíclico, no sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo alquilo C1-C20, opcionalmente interrumpido por un fenileno, sustituido a su vez por un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por 1 a 3 grupos C1-C7; estando el grupo aromático no sustituido o sustituido por grupos carboxilo, sulfamoilo, hidroxialquilo, amino mediante hidrólisis en condiciones básicas a temperatura elevada y bajo presión

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano acético de fórmula (XI):

**(Ver fórmula)**

que son útiles como agentes quelantes de iones metálicos para la preparación de varios agentes quelantes sustituidos capaces de formar complejos de diferentes metales, algunos de los cuales tienen aplicaciones en el ámbito biomédico, tales como complejos de gadolinio de dichos derivados, que se usan en diagnóstico como agentes de contraste para las técnicas de resonancia magnética (imágenes por resonancia magnética, MRI).

En particular, la diagnosis médica por medio de “imágenes por resonancia magnética” (M.R.I.), que es sabido que es un medio diagnóstico potente en la práctica clínica (Stark, D. D., Bradley, W. G., Jr., Eds. “Magnetic Resonance Imaging” The C. V. Mosby Company, St. Louis, Missouri (EE.UU.), 1988), principalmente hace uso de composiciones farmacéuticas paramagnéticas, que preferentemente contienen sales de iones metálicos paramagnéticos bi-y trivalentes de complejos quelados con ácidos aminopolicarboxílicos y/o sus derivados o análogos.

Actualmente algunos de ellos se usan en clínica como agentes de contraste en MRI (Gd-DTPA, sal de N-metilglucamina del complejo de gadolinio con ácido dietilentriaminopentaacético, MAGNEVIST®, Schering; Gd-DOTA, sal de N-metilglucamina del complejo de gadolinio con ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético, DORATEM®, Guerbet).

Una lista de bibliografía de patentes significativa para ilustrar la técnica anterior en el ámbito diagnóstico, aunque sólo a modo de ejemplo e incompleta, es la siguiente: EP 71564 (Schering), US 4639365 (Sherry), US-A-4615879 (Runge), DE-A-3401052 (Schering), EP 130934 (Schering), EP 65728 (Nycomed), EP 230893 (Bracco), US-A-4826673 (Mallinckrodt), US-A-4639365 (Sherry), EP 299795 (Nycomed), EP 258616 (Salutar), WO 8905802 (Bracco).

En Can. J. Chem. 1995. 73, 685-695 divulga la preparación de tetraazamacrociclos mono-N-sustituidos, entre ellos tetraazamonociclos que portan un grupo carboxi, mediante reacción de un exceso de macrociclo y 1 equivalente de ácido carboxílico alquilo sustituido con halógeno en etanol con LiOH como base.

El documento EP 0 545 511 divulga un procedimiento para la preparación de 1,4,7,10

tetraazaciclododecanos mono-N-sustituidos que comprende la alquilación de 1,4,7,10

tetraazaciclododecano.

El documento EP 0 389 359 divulga la preparación de tetraaminas cíclicas que

5 comprende el tratamiento de un tetraazaalcano correspondiente en el que tres de los cuatro átomos de nitrógeno están recíprocamente unidos por enlaces covalentes con sólo un átomo intracíclico o grupo de átomos con un compuesto orgánico RX, en el que R es un grupo nucleófilo, seguido por desprotección del intermedio resultante. El objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general (XI):

**(Ver fórmula)**

en la que R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cíclico, no sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo alquilo C1-C20, opcionalmente interrumpido por un fenileno, sustituido a su vez por un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, no sustituido

o sustituido por 1 a 3 grupos C1-C7; estando el grupo aromático no sustituido o sustituido por grupos carboxilo, sulfamoilo, hidroxialquilo, amino. El procedimiento para la preparación de compuestos (XI) comprende la hidrólisis de compuestos (VII) y (VIII), y en particular (VIIa) y (VIIIa), en condiciones básicas (pH> 3), obtenido mediante la adición de una base, preferentemente NaOH o KOH, a temperatura elevada (150-220ºC), preferentemente 180-200ºC) y al presión como se esquematiza a continuación

**(Ver fórmula)**

En los compuestos anteriores, preferentemente R se puede seleccionas del grupo compuesto por: H o un grupo alquilo lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sustituidos a su vez por grupos hidroxilo o interrumpidos por átomos de oxígeno, como se ha definido anteriormente.

Cuando está presente un grupo aromático en R, los grupos fenilo y bencilo son particularmente preferidos.

Más preferentemente, el procedimiento se usa para la preparación de del compuesto ya conocido ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-acético; (véase Meunier y col., Can. J. Chem., 73, 685, 1995), cuando R es un átomo de hidrógeno .

**(Ver fórmula)**

Además, en este caso el procedimiento para la preparación de este compuesto es más eficiente y es más adecuado para aplicación industrial que el ya descrito en la literatura.

Los compuestos de fórmula (VII), (VIII), (VIIa) y (VIIIa) se pueden preparar como se ha divulgado en la solicitud de patente EP 1 047 677.

Los compuestos de fórmula (XI) son útiles como agentes quelantes de iones metálicos y para la preparación de varios agentes quelantes sustituidos. Los ejemplos siguientes ilustran la invención con mayor detalle.

Sección experimental

EJEMPLO 1 (ejemplo de referencia)

Diperclorato de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8a-azoniaciclopent[fg]acenaftileno A) Hidrato de trietilentetramina

**(Ver fórmula)**

Se disolvieron 520 g de trietilentetramina comercial (pureza de partida 62%, GC en %

en área) en 800 ml de tolueno. Se añadieron 80 ml de agua con agitación, la mezcla se enfrió

5 a 25°C y se sembró con trietilentetramina purificada. La suspensión se agitó durante 45

minutos a 20°C, y a continuación se enfrió a 5-10°C durante 1 h. El sólido cristalizado se filtró,

se lavó con algo de tolueno, y a continuación se secó a 30°C sobre vacío durante 8 h. Se

obtuvieron 365 g del producto deseado.

Rendimiento: 91% del teórico 10 Contenido en agua: 17%

GC: 97% (en % en área)

B) 3H,6H-2a,5,6,8a-octahidro-tetraazacenaftileno

**(Ver fórmula)**

15 A una disolución de hidrato de trietilentetramina (100 g, 0,54 mol) en agua (1 L) se añadió 80 g (1,08 mol) de hidróxido de calcio. La suspensión lechosa se enfrió a una temperatura de 5°C, y a continuación se añadió una disolución acuosa de glioxal al 5% (626 g, 0,54 mol) con agitación. Después de 2 h la reacción se completó (ausencia de trietilentetramina, análisis GC). Después de calentar a una temperatura de 20°C, el sólido inorgánico insoluble se filtró y se lavó con agua. El filtrado se concentró hasta sequedad sobre vacío en un evaporador rotatorio.

Se obtuvieron 100 g del intermedio deseado en forma de un líquido oleoso incoloro (pureza GC: >75%). Rendimiento: 70%.

25 Los espectros de RMN 1H, RMN 13C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada. C) 2a,4a,6a,8a-decahidro-tetraazaciclopent[fg]-acenaftileno

**(Ver fórmula)**

5 Se añadieron 266 g (1,58 mol) de 3H,6H-2a,5,6,8a-octahidro-tetraazacenaftileno a 4,4 L de dimetilacetamida, 837 g de Na2CO3 (7,9 mol) y 81,3 g de NaBr (0,79 mol). La suspensión se calentó a 58°C, y a continuación se añadieron 469 g de 1,2-dicloroetano (4,74 mol) disueltos en 800 ml de DMAC con agitación. La mezcla se calentó a 80°C y se hizo reaccionar durante 3

h. La suspensión se enfrió, las sales se filtraron, el filtrado se añadió a 192 g de Celite y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se recogió con hexano y se realizaron 4 extracciones sólido-líquido. Los extractos orgánicos se concentraron hasta sequedad para obtener 184 g del producto deseado (0,94 mol). Rendimiento 59%. GC: 98,5% (en % en área)

15 Los espectros de RMN 1H, RMN 13C, IR y MS son coherentes con la estructura indicada. D) Diperclorato de 2,3,4,6,7,8-hexahidro-1H,5H-4a,6a-diaza-2a,8aazoniaciclopent[fg]acenaftileno

Se disolvieron 50,4 g (0,259 mol) de 2a,4a,6a,8a-decahidro-tetraazaciclopent[fg]acenaftileno en 955 g de agua desmineralizada. Se añadieron 290 g de HCl 1 N hasta pH 4,5, y a continuación la disolución se enfrió a 20°C y se gotearon en ella 104,93 g (0,65 mol) de bromo y, al mismo tiempo, 1,256 kg de NaOH 1 N, para mantener el pH a 4,5. La mezcla se hizo reaccionar durante toda la noche a temperatura...

1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (XI),

**(Ver fórmula)**

a partir de compuestos de fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

o (VIII),

**(Ver fórmula)**

en las que R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cíclico, no sustituido o sustituido por 1 a 10 átomos de oxígeno, o un grupo alquilo C1-C20, opcionalmente interrumpido por un fenileno, sustituido a su vez por un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, no sustituido o sustituido por 1 a 3 grupos C1-C7; estando el grupo aromático no sustituido o sustituido por grupos carboxilo, sulfamoilo, hidroxialquilo, amino mediante hidrólisis en condiciones básicas a temperatura elevada y bajo presión.

2. Un procedimiento para la preparación de compuestos de ácido 1,4,7,10tetraazaciclododecan-1-acético, según la reivindicación, 1 a partir del compuesto (VIIa)