Procedimiento de polarización nuclear dinámica (PND), y compuestos y composiciones para su uso en el procedimiento.

Quelato de Gd de fórmula (1):**Fórmula**

en la que

n es 1 a 10;

x es 0 a 3;

R es idéntico o diferente, y representa fluoro,

un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo cíclico aromático o no aromático que contiene de 5a 10 átomos de carbono; y

Q es H, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo cíclico aromático o no aromático quecontiene de 5 a 10 átomos de carbono; o **Fórmula**

en la que n, x y R son como se han definido anteriormente.

Procedimiento de polarización nuclear dinámica (PND) , y compuestos y composiciones para su uso en el procedimiento La invención se refiere a un procedimiento mejorado de polarización nuclear dinámica (PND) de ácidos carboxílicos, y a compuestos y composiciones para su uso en el procedimiento.

La formación de imágenes mediante resonancia magnética (RM) (IRM) es una técnica de formación de imágenes que se ha convertido en particularmente atractiva para los médicos, pues permite obtener imágenes del cuerpo de un paciente, o sus partes, de una manera no invasiva y sin exponer al paciente ni al personal médico a una radiación potencialmente dañina, tal como rayos X. Debido a sus imágenes de alta calidad, la IRM es una técnica favorable de formación de imágenes de tejidos blandos y órganos, y permite la diferenciación entre el tejido normal y el tejido enfermo, por ejemplo, tumores y lesiones.

La IRM se puede llevar a cabo con o sin agentes de contraste para RM. Sin embargo, la IRM mejorada con contraste normalmente permite la detección de cambios mucho más pequeños en los tejidos, convirtiéndola en una potente herramienta para la detección de los cambios producidos en los tejidos en las etapas iniciales como, por ejemplo, pequeños tumores o metástasis.

En la IRM se han usado varios tipos de agentes de contraste. Los quelatos metálicos paramagnéticos hidrosolubles, por ejemplo, quelatos de gadolinio tales como OmniscanTM (GE Healthcare) son agentes de contraste de RM ampliamente usados. Debido a su bajo peso molecular, se distribuyen rápidamente en el espacio extracelular (es decir, la sangre y el intersticio) si se administran en el sistema vascular. También se eliminan del cuerpo de manera relativamente rápida.

Por otra parte, los agentes de contraste de RM en la acumulación local de sangre, por ejemplo, las partículas de óxido de hierro súper-paramagnético, son retenidos dentro del sistema vascular durante un tiempo prolongado. Han demostrado ser sumamente útiles para mejorar el contraste en el hígado, y también para detectar anomalías en la permeabilidad capilar, por ejemplo, paredes capilares con "fugas" en tumores, por ejemplo, como resultado de una angiogénesis.

A pesar de las propiedades indiscutibles y excelentes de los agentes de contraste anteriormente mencionados, su uso no está exento de riesgos. Aunque los complejos de quelato metálico paramagnético normalmente tienen constantes de estabilidad elevadas, es posible que se liberen iones de metales tóxicos en el cuerpo tras su administración. Además, este tipo de agentes de contraste muestran una baja especificidad.

Otra clase de agentes de formación de imágenes mediante RM son los agentes de formación de imágenes mediante RM hiperpolarizados. El documento WO-A-99/35508 divulga un procedimiento de examen de un paciente mediante RM, usando una solución de un agente de T1 alto hiperpolarizado como agente de formación de imágenes de IRM. El término "hiperpolarización" significa mejorar la polarización nuclear de los núcleos RMN activos presentes en el agente de T1 alto, es decir, núcleos con espín nuclear distinto de cero, preferentemente núcleos 13C o 15N. Tras mejorar la polarización nuclear de los núcleos RMN activos, la diferencia de población entre los estados excitado y base del espín nuclear de estos núcleos aumenta considerablemente y, por ello, la intensidad de la señal de RM se amplifica en un factor de cien o superior. Cuando se usa un agente de T1 alto hiperpolarizado, enriquecido en 13C y/o 15N, prácticamente no habrá interferencias de las señales de fondo, ya que la abundancia natural de 13C y/o 15N es insignificante y, por tanto, el contraste de la imagen también será ventajosamente elevado. La principal diferencia entre los agentes de contraste de IRM convencionales y estos agentes de T1 alto hiperpolarizados es que, en el primero, los cambios de contraste están causados por la modificación de los tiempos de relajación de los protones del agua en el cuerpo, mientras que la segunda clase de agentes se puede considerar como trazadores no radiactivos, ya que la señal obtenida procede únicamente del agente.

En el documento WO-A-99/35508 se divulga una variedad de posibles agentes de T1 alto para su uso como agentes de formación de imágenes mediante RM, incluyendo, pero sin limitación, compuestos no endógenos y endógenos tales como acetato, piruvato, oxalato o gluconato, azúcares tales como glucosa o fructosa, urea, amidas, aminoácidos tales como glutamato, glicina, cisteína o aspartato, nucleótidos, vitaminas tales como ácido ascórbico, derivados de penicilina y sulfonamidas. Además, se afirma que los productos intermedios de ciclos metabólicos tales como el ciclo del ácido cítrico, tal como ácido fumárico y ácido pirúvico, son agentes preferidos de formación de imágenes mediante RM de la actividad metabólica.

Los agentes de formación de imágenes de RM hiperpolarizados que participan en los procesos metabólicos del cuerpo humano o no humano son de gran interés, ya que estos agentes de formación de imágenes hiperpolarizados se pueden usar para obtener información sobre el estado metabólico de un tejido en un examen mediante RM in vivo, es decir, son útiles para la formación de imágenes in vivo de la actividad metabólica. La información del estado metabólico de un tejido se podría usar, por ejemplo, para diferenciar entre tejido sano y el tejido enfermo.

El piruvato es un compuesto que participa en el ciclo del ácido cítrico, y la conversión del piruvato enriquecido con 13C (13C-piruvato) hiperpolarizado en metabolitos hiperpolarizados se puede usar para los estudio de RM in vivo de los procesos metabólicos del cuerpo humano. El 13C-piruvato hiperpolarizado se puede usar, por ejemplo, como un agente de formación de imágenes mediante RM para la formación de imágenes de tumores in vivo como se describe detalladamente en los documentos WO-A-2006/011810 y WO-A-2006/011809, y para evaluar la viabilidad del tejido miocárdico mediante la formación de imágenes mediante RM como se describe en detalle en el documento WO-A2006/054903.

El piruvato es un compuesto endógeno muy bien tolerado por el cuerpo humano, incluso a altas concentraciones. Como precursor del ciclo del ácido cítrico, el piruvato desempeña un papel metabólico importante en el cuerpo humano. El piruvato se convierte en diferentes compuestos: su transaminación produce alanina, a través de la descarboxilación oxidativa, el piruvato se convierte en acetil-CoA y dióxido de carbono (que luego se convierte en bicarbonato) , la reducción del piruvato produce lactato y su carboxilación produce oxaloacetato.

Además, la conversión metabólica del 13C-piruvato hiperpolarizado en sus metabolitos 13C-lactato hiperpolarizado, 13C-bicarbonato hiperpolarizado (en el caso de 13C1-piruvato, 13C1, 2-piruvato o 13C1, 2, 3-piruvato solamente) y 13Calanina hiperpolarizada se puede usar para el estudio de RM in vivo de los procesos metabólicos en el cuerpo humano. El 13C1-piruvato tiene una relajación T1 en sangre completa humana a 37 ºC de aproximadamente 42 s, sin embargo, se ha descubierto que la conversión del 13C-piruvato hiperpolarizado en 13C-lactato hiperpolarizado, 13Cbicarbonato hiperpolarizado y 13C-alanina hiperpolarizada es lo suficientemente rápida para permitir la detección de la señal procedente del compuesto precursor de 13C-piruvato y sus metabolitos. La cantidad de alanina, bicarbonato y lactato depende del estado metabólico del tejido objeto de examen. La intensidad de la señal de RM del 13C-lactato hiperpolarizado, el 13C-bicarbonato hiperpolarizado y la 13C-alanina hiperpolarizada se relaciona con la cantidad de estos compuestos y el grado de polarización dejado en el momento de la detección, por lo tanto, mediante el control de la conversión del 13C-piruvato hiperpolarizado en 13C-lactato hiperpolarizado, 13C-bicarbonato hiperpolarizado y 13C-alanina hiperpolarizada es posible estudiar los procesos metabólicos in vivo en el cuerpo humano o no humano mediante el uso de formación de imágenes por RM no invasiva imágenes o espectroscopia por RM.

Las amplitudes de la señal de RM que surgen de los diferentes metabolitos de piruvato varían dependiendo del tipo de tejido. El patrón de picos metabólicos único formado por la alanina, el lactato, el bicarbonato y el piruvato se puede usar como identificador genético para el estado metabólico del tejido objeto de estudio.

Se debe destacar que la señal de un agente para formación de imágenes hiperpolarizado decae debido a la relajación y, tras la administración al cuerpo de un paciente, a la dilución. Por lo tanto, el valor T1 de los agentes de formación de imágenes en los fluidos... [Seguir leyendo]

1. Quelato de Gd de fórmula (1) :

en la que n es 1 a 10; x es 0 a 3; R es idéntico o diferente, y representa fluoro,

un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo cíclico aromático o no aromático que contiene de 5 a 10 átomos de carbono; y

Q es H, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo cíclico aromático o no aromático que contiene de 5 a 10 átomos de carbono; o en la que n, x y R son como se han definido anteriormente.

2. El quelato de Gd de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q es H o y R es idéntico o diferente, y es fluoro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopentilo, metilciclohexilo, bencilo, fenilo o tolilo.

3. El quelato de Gd de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que x es 1 y R está unido en la posición para, preferentemente, en el que R está unido en la posición para y es fluoro, metilo, isopropilo, isobutilo y terc-butilo.

4. El quelato de Gd de acuerdo con la reivindicación 1, en el que x es 0 y n es 1 a 5, preferentemente 1 a 3.

5. Composición que comprende un ácido carboxílico, un radical tritilo y el quelato de Gd de fórmula (1) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4.

6. Composición de acuerdo con la reivindicación 5 que comprende además un quelante y/o un quelato de Ca.

7. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6 para su uso en la polarización nuclear dinámica.

8. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 7, en la que el ácido carboxílico es un compuesto endógeno

o un precursor del mismo, preferentemente, un compuesto endógeno o un precursor del mismo que participa en un proceso metabólico del cuerpo humano o no humano.

9. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 8, en la que el ácido carboxílico es ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido oxaloacético, ácido láctico, ácido !cetoglutárico, ácido nicotínico, alanina, glicina, cisteína, prolina, tirosina, sarcosina, GABA y homocisteína.

10. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 9, en la que el ácido carboxílico está enriquecido isotópicamente, preferentemente enriquecido con 15N y/o 13C, y más preferentemente enriquecido con 13C.

11. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 10, en la que el radical tritilo es un radical estable en base a oxígeno, en base a azufre o en base a carbono.

12. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 11, en la que el radical tritilo es un radical de fórmula (2)

en la que M representa hidrógeno o un equivalente de un catión; y R1, que es el mismo o diferente, representa un grupo alquilo C1-C6, de cadena lineal o ramificada, o un grupo - (CH2) n-X-R2,

en el que n es 1, 2 o 3; X es O o S; y R2 es un grupo alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada.

13. Composición que comprende un ácido carboxílico hiperpolarizado o un derivado del mismo, un radical tritilo, el 20 quelato de Gd de fórmula (1) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4.

14. Composición de acuerdo con la reivindicación 13 que comprende además un quelante y/o un quelato de Ca.

15. Agente de polarización que comprende un radical tritilo y el quelato de Gd de fórmula (1) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4.

16. Agente de polarización de acuerdo con las reivindicaciones 15 para su uso en la polarización nuclear dinámica 25 de ácidos carboxílicos.

17. Procedimiento de producción de un ácido carboxílico hiperpolarizado sólido, procedimiento que comprende preparar una composición que comprende el ácido carboxílico, un radical tritilo y el quelato de Gd de fórmula (1) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 y llevar a cabo una polarización nuclear dinámica en la composición.

18. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el ácido carboxílico hiperpolarizado sólido obtenido

es posteriormente licuado, dando lugar así a una composición líquida que comprende el ácido carboxílico hiperpolarizado o un derivado del mismo.

19. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 17 y 18, en el que dicha composición comprende además un quelante y/o un quelato de Ca.

20. Kit para su uso en la polarización nuclear dinámica que comprende instrucciones de uso y uno o más viales que 35 contienen la composición de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 12.

21. Procedimiento para producir el quelato de Gd de fórmula (1) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 mediante la reacción de a) un derivado de DO3A con grupos carboxílicos protegidos en un disolvente y en presencia de una base con un compuesto de fórmula (3) :

en la que L es un grupo saliente, y Q, n, x y R son como se define en las reivindicaciones 1 a 4; b) la eliminación de los grupos de protección; y c) hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa b) con un compuesto de Gd3+ en un disolvente.