Compuestos y composiciones que comprenden nanotubos de carbono y compuestos de formula (I) y su uso como agentes de contraste.

Compuestos y composiciones que comprenden nanotubos de carbono y compuestos de formula (I) y su uso como agentes de contraste.



Compuestos que comprenden nanotubos de carbono y quelatos paramagnéticos de gadolinio (III), derivados del ácido 1,4,7,10-tetraaza-1,4,7,10-ciclododecanotetraacético (DOTA). Estos compuestos son útiles como agentes de contraste para resonancia magnética nuclear, técnica utilizada para la obtención de imágenes para diagnóstico clínico y proporcionar agentes de contraste anisotrópicos alternativos a los habitualmente utilizados. La presente invención se refiere a compuestos que comprenden nanotubos de carbono y compuestos de fórmula (I), donde es indispensable la presencia de un anillo de pireno para la formación de aductos a través de enlaces π-π con los nanotubos de carbono, mono o multicapa y de longitud entre 150 y 300 nm. R está seleccionado, entre otros, por amidas alifáticas, derivados de diamino polietilenglicol escuarato de alquilo y derivados de polietilenglicol unidos a DOTA monoamida. Sus composiciones farmacéuticas se utilizan como agentes de contraste en imagen por resonancia magnética anisotrópica.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201400058.

Solicitante: UNIVERSIDAD NACIONAL DE EDUCACION A DISTANCIA..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: BALLESTEROS GARCIA,PALOMA, CALLE HERNÁNDEZ,Daniel, NEGRI,Viviana.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K49/06 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 49/00 Preparaciones para examen in vivo. › Preparaciones de contraste para la resonancia magnética nuclear (RMN); Preparaciones de contraste para el diagnóstico por imagen por resonancia magnética (MRI).
  • B82Y5/00 SECCION B — TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES.B82 NANOTECNOLOGIA.B82Y USOS O APLICACIONES ESPECIFICOS DE NANOESTRUCTURAS; MEDIDA O ANALISIS DE NANOESTRUCTURAS; FABRICACION O TRATAMIENTO DE NANOESTRUCTURAS.Nano- biotecnología o nano-medicina, p. ej. ingeniería de proteínas o administración de fármaco.
  • C07C15/38 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 15/00 Hidrocarburos cíclicos que contienen solamente ciclos aromáticos de seis miembros como parte cíclica. › conteniendo cuatro ciclos.
  • C07D257/02 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 257/00 Compuestos heterocíclicos que contienen cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensados con otros ciclos.
  • C07F5/00 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › Compuestos que contienen elementos de los grupos 3 o 13 del sistema periódico.

Fragmento de la descripción:

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN NANOTUBOS DE CARBONO Y COMPUESTOS DE FÓRMULA ll) Y SU USO COMO AGENTES DE

CONTRASTE

CAMPO DE LA INVENCIÓN

El campo de la invención está relacionado con compuestos que comprenden nanotubos de carbono y quelatos paramagnéticos de gadolinio, Gd(lll), derivados del ácido 1,4,7,10- tetraaza-1,4,7,10-ciclododecanotetraacético (DOTA). Estos compuestos son útiles como agentes de contraste para resonancia magnética nuclear, técnica utilizada para la obtención de imágenes para diagnóstico clínico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La imagen por resonancia magnética es una técnica no invasiva que se utiliza en el diagnóstico clínico. Cada elemento de la imagen (píxel) tiene una intensidad característica que viene determinada por la cantidad de agua en el elemento de volumen original (voxel), sus propiedades de relajación magnética longitudinal (n) y transversal (r2) y la dinámica del flujo de agua a través del objeto.

Dado que el contenido en agua de los tejidos es muy similar, los principales determinantes del contraste entre dos puntos de una imagen RM son los tiempos de relajación longitudinal (T,) y transversal (T2) de los protones del agua.

Los agentes de contraste permiten aumentar la calidad, resolución y especificidad de las imágenes obtenidas. Los agentes de contraste disminuyen considerablemente los tiempos de relajación en los tejidos en donde se distribuyen. En muchos casos, el uso de estos agentes supone una gran mejora en el diagnóstico clínico, en términos de alta especificidad, mejor caracterización de los tejidos, reducción de artefactos en la imagen y aumento de la información funcional de los mismos.

Los agentes de contraste más empleados en biomedicina son los quelatos paramagnéticos de gadolinio, Gd(lll). Los más utilizados en imagen diagnóstica son los complejos de gadolinio derivados del ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) y del ácido 1,4,7,10-tetraaza-1,4,7,10-ciclododecanotetraacético (DOTA).

En el estado de la técnica se han descrito ácidos pirazoliletildietilentriaminotetraacéticos cuyos complejos de Gd (III) presentan unas propiedades de relajatividad superiores a las de los complejos previamente empleados (WO 2006051142, WO 2006051143, ES2277760).

También se ha descrito un agente de contraste nanoestructurado con geometría tubular. La intensidad de la señal de resonancia magnética que proporciona este agente de contraste depende de la orientación promedio del agente de contraste con respecto al campo magnético aplicado (WO 2009087253; V. Negri, et al., Nanotubular Paramagnetic Probes as Contrast Agents for Diffusion Tensor Magnetic Resonance Imaging, Angewandte Chemie Int. Ed. 49, 1813-1815 (2010)).

El problema que plantea el estado de la técnica consiste en proporcionar agentes de contraste anisotrópicos alternativos a los descritos en el estado de la técnica.

El objeto de las reivindicaciones de la presente solicitud proporciona la solución a este problema.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos que comprenden nanotubos de carbono y compuestos de fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

dichos nanotubos de carbono y dichos compuestos de fórmula (I) forman un aducto tt-tt, donde R está seleccionado entre el grupo compuesto por amidas alifáticas NH(CH2CH2)nCONHR1, con 1< n < 3, donde R1 son cadenas polietilenglicólicas CH2CH2CH2(0-CH2-CH2)nCH2CH2CH2, donde 1 s n < 5, compuestos de diamino polietilenglicol escuarato de alquilo y compuestos de polietilenglicol unidos a DOTA monoamida, C6R2'5R6, donde R2'5 está seleccionado entre el grupo compuesto por H, alquilo, alcoxi, alquilamino, amino, halógeno y nitro, R6 está seleccionado entre el grupo compuesto por cadenas polietilenglicólicas CH2CH2CH2(0-CH2-CH2)nCH2CH2CH2l donde

1 < n < 5, compuestos de diamino polietilenglicol escuarato de alquilo y compuestos de polietilenglicol unidos a DOTA monoamida, en adelante compuestos de la invención.

Los compuestos de la Invención son solubles en agua. La intensidad de la señal de resonancia magnética que proporcionan los compuestos de la invención depende de la orientación promedio del agente de contraste con respecto al campo magnético aplicado.

Los compuestos de la invención, teniendo geometría cilindrica, se diferencian de los agentes de contraste comerciales habituales (de geometría esférica) en que son anisotrópicos. Por este motivo dan lugar a imágenes de intensidades diferentes en función de la dirección con respecto al campo magnético B0 aplicado como se puede observar en las gráficas.

Otra realización son los compuestos de la invención, donde dichos nanotubos de carbono son nanotubos de carbono monocapa o multicapa.

Otra realización son los compuestos de la invención, donde dichos nanotubos de carbono tiene una longitud media entre 150 y 300 nm.

Otra realización son los compuestos de la invención, donde dichos compuestos de fórmula (I) están seleccionados del grupo compuesto por:

- 2,2',2"-(10-(2-oxo-2-((2-(4-(piren-1-il)butanamido)etil)amino)etil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1,4,7-triil) triacetato de Gd (III)

- 2,2',2"-(10-(2,18-dioxo-21 -(piren-1 -il)-7,10,13-trioxa-3,17-diazaenicosil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1,4,7-tri-il) triacetato de Gadolinio (III)

- Triacetato de 2,2',2"-(10-(2-((2-((3,4-dioxo-2-((15-oxo-18-(piren-1-il)-4,7,10-trioxa-14- azaoctadecil)amino)ciclobut-1-en-1-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1,4,7-triil) de Gadolinio (III)

- 2,2',2"-(10-(16-((3,4-dioxo-2-((4-(piren-1-il)fenil)amino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-oxo- 7,10,13-trioxa-3-azaexadecil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-tri-il)triacetato de tri- ferc-butilo.

- DiDOTAmonoPegPirenoTREN.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos de la invención, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, en adelante composiciones farmacéuticas de la invención.

Otra realización es el uso de los compuestos de la invención o de las composiciones farmacéuticas de la invención como agentes de contraste en imagen por resonancia magnética nuclear.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1. Se describe la formación del aducto n-n soluble entre nanotubos de carbono multicapa (MWNTs) y los diferentes compuestos obtenidos.

Figura 2. Síntesis del compuesto 6 (8) (parte del derivado DOTAetilendiamina). La abreviatura DIPEA corresponde a diisoproletilamina, DMF corresponde a 15 dimetilformamida.

Figura 3. Síntesis del compuesto 15. La abreviatura DIPEA corresponde a diisoproletilamina, DMF corresponde a dimetilformamida.

Figura 4. Síntesis del compuesto 19 a partir del derivado del ácido pirenilbutirico y del diamino polietilenglicol escuarato. La abreviatura DIPEA corresponde a diisoproletilamina, 20 DMF corresponde a dimetilformamida.

Figura 5. Panel izquierdo, Imagen TEM a 200kV de nanotubos de carbono fragmentados por ultrasonidos. Panel derecho, distribución de longitudes de los nanotubos.

Figura 6. Síntesis del compuesto 22

Figura 7. Síntesis del compuesto 31. La abreviatura DMF corresponde a 25 dimetilformamida.

Figura 8. Síntesis del compuesto 35.

Figura 9. Histogramas de los mapas de T1 y T2 procesados y tomados en dos direcciones: paralela (más intensa) y perpendicular al campo magnético aplicado B0.

MODOS DE REALIZACIÓN PREFERENTE

Ejemplo 1. Síntesis del compuesto 8

A continuación se aportan los detalles de síntesis de todos los compuestos que participan 35 en la síntesis del compuesto 8.

Hidrobromuro de 1,4,7-tris(ferc-butoxicarbonilmetil)-1,4,7-tetra-aza-ciclododecano

t-Bu02C

t-Bu02C

**(Ver fórmula)**

C02t-Bu

HBr

A una suspensión de 2 g (11.61 mmol) de 1,4,7,10-tetrazaciclododecano (1) y 3.22 g (38.31 mmol) de NaHC03 en 25 mL de CH3CN se le adicionaron, lentamente bajo atmósfera de argón, 5.65 mL (38.31 mmol) de bromo acetato de ferc-butilo, y la mezcla de reacción se mantuvo con agitación, a temperatura ambiente, durante 72 h. A continuación, se filtró el sólido formado y se evaporó el disolvente a presión reducida. El crudo de reacción obtenido se purificó por recristalización, en tolueno, obteniéndose 2.88

g (48%) del compuesto 2 en forma de un sólido blanco.

1H-RMN

(400 MHz, CDCI3) 13C-RMN

(100 MHz, CDCI3) FT-IR (ATR)

P.F.

8 = 1.45 (s, 27H), 2.87 (m, 4H), 2.92 (m, 8 H), 3.09 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.36 (s, 4H) ppm

8 = 27.9, 28.2, 47.5, 49.2, 51.4, 55.7, 58.2, 81.7, 81.8, 169.6, 170.5 ppm

v =...

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos que comprenden nanotubos de carbono y compuestos de fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

caracterizado por que dichos nanotubos de carbonos y dichos compuestos de fórmula (I) forman un aducto tt-tt, donde R está seleccionado entre el grupo compuesto por amidas alifáticas NH(CH2CH2)nCONHR1, con 1á n £ 3, donde R1 son cadenas polietilenglicólicas CH2CH2CH2(0-CH2-CH2)nCH2CH2CH2, donde 1 £ n s 5, derivados de diamino polietilenglicol escuarato de alquilo y derivados de polietilenglicol unidos a DOTA monoamida, C6R2`5R6, donde R2'5 está seleccionado entre el grupo compuesto por H, alquilo, alcoxi, alquilamino, amino, halógeno y nitro, R6 está seleccionado entre el grupo compuesto por cadenas polietilenglicólicas CH2CH2CH2(0-CH2- CH2)nCH2CH2CH2, donde 1 < n < 5, derivados de diamino polietilenglicol escuarato de alquilo y derivados de polietilenglicol unidos a DOTA monoamida.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por que dichos nanotubos de carbono son nanotubos de carbono monocapa o multicapa.

3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados por que dichos nanotubos de carbono tienen una longitud media entre 150 y 300 nm.

4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que dichos compuestos de fórmula (I) están seleccionados del grupo compuesto por:

- 2,2',2"-(10-(2-oxo-2-((2-(4-(piren-1-il)butanamido)etil)amino)et¡l)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1,4,7-triil) triacetato de Gd (III)

- 2,2',2"-(10-(2,18-dioxo-21 -(piren-1 -il)-7,10,13-trioxa-3,17-diazaenicosil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1,4,7-tri-il) triacetato de Gadolinio (III)

- Triacetato de 2,2',2"-(10-(2-((2-((3,4-dioxo-2-((15-oxo-18-(piren-1-il)-4,7,10-trioxa-14- azaoctadecil)amino)ciclobut-1-en-1-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecan-1,4,7-triil) de Gadolinio (III)

- 2,2',2"-(10-(16-((3,4-dioxo-2-((4-(piren-1 -il)fenil)amino)ciclobut-1 -en-1 -il)amino)-2- oxo-7,10,13-trioxa-3-azaexadecil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-tri-i l)triacetato de tri-terc-butilo.

- DiDOTAmonoPegPirenoTREN.

5. Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables

6. Uso de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o de las composiciones según la reivindicación 5 como agentes de contraste en imagen por

resonancia magnética nuclear.


 

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