PIRIDO(2,1-A)ISOQUINOLINA COMO INHIBIDORES DE LA DPP-IV.

Compuestos de la fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 es -C(O)-N(R5)R6 o -N(R5)R6;

R2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, en los que alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por (alcoxi inferior)carbonilo, arilo o heterociclilo; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o cicloalquilo; R6 es (alquilo inferior)sulfonilo, (alquilo inferior)sulfonilo halogenado, cicloalquilsulfonilo, (alquilo inferior)carbonilo, (alquilo inferior)carbonilo halogenado, cicloalquilcarbonilo; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6, ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con independencia entre sí, con alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo y/o ciano; "inferior" significa un grupo constituido por uno a seis átomos de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina, a su obtención y a su utilización como medicamentos.

En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) 5

R2R3NR1HNH2R4

en la que

R1 es –C(O)-N(R5)R6 o -N(R5)R6;

R2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, en los que alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por 10 (alcoxi inferior)carbonilo, arilo o heterociclilo;

R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o cicloalquilo;

R6 es (alquilo inferior)sulfonilo, (alquilo inferior)sulfonilo halogenado, cicloalquilsulfonilo, (alquilo inferior)carbonilo, (alquilo inferior)carbonilo halogenado, cicloalquilcarbonilo; o

R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 15 4, 5, 6, ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo y/o ciano;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La enzima dipeptidil-peptidasa IV (EC.3.4.14.5, abreviada en los siguiente con las siglas DPP-IV) 20 interviene en la regulación de las actividades de diversas hormonas. En particular, la DPP-IV degrada eficaz y rápidamente el péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1), que es uno de los estimulantes más potentes de la producción y secreción de insulina. La inhibición de la DPP-IV potenciaría el efecto del GLP-1 endógeno y conduciría a mayores concentraciones de insulina en plasma. En los pacientes que sufren trastornos de tolerancia de glucosa y diabetes mellitus de tipo 2, una concentran más elevada de insulina en plasma moderaría el peligro de la hiperglucemia y por 25 consiguiente reduciría el riesgo de lesión en los tejidos. Por ello se ha sugerido que los inhibidores de la DPP-IV son los fármacos indicados para el tratamiento del trastorno en la tolerancia de la glucosa y de la diabetes mellitus del tipo 2 (p.ej. Villhauer, WO98/19998). Otras referencias técnicas referidas a este contexto podrán encontrarse en los documentos siguientes WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 y US6011155. La EP 1308439 se refiere a derivados de prolina que tienen introducido un sustituyente en 30 la posición  y muestran actividad inhibidora de la DPP-IV.

Hemos encontrado nuevos inhibidores de la DPP-IV que reducen eficazmente los niveles de glucosa en plasma. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes, en particular de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y/o del trastorno en la tolerancia de la glucosa, así como otros estados en los que la amplificación de la acción de un péptido, normalmente inactivado, por 35 acción de la DPP-IV se traduce en un beneficio terapéutico. De modo sorprendente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y/o síndrome metabólico o protección de las células ß. Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes diuréticos y para el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión. De modo inesperado, los compuestos de la presente invención despliegan propiedades 40

terapéuticas y farmacológicas mejoradas si se comparan con otros inhibidores, conocidos en la técnica, de la DPP-IV, por ejemplo p.ej. en los aparatados de la farmacocinética y de la biodisponibilidad.

A menos que se indique lo contrario, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir los significados y el alcance de varios términos empleados para describir la invención.

En esta especificación, el término "inferior" se utiliza para designar un grupo que contiene de uno a seis, 5 con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono.

El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, bromo y cloro. El halógeno más preferido es el flúor.

El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia 10 de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término puede ilustrarse además con los ejemplos siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo, etcétera. Los restos alquilo inferior preferidos son el metilo y el etilo, 15 siendo preferido en especial el metilo.

El término “alquilo inferior halogenado” indica un grupo alquilo inferior en el que por lo menos uno de los hidrógenos del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con mayor preferencia flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenado preferidos están el trifluormetilo, difluormetilo, fluormetilo y clorometilo, siendo preferido en especial el fluormetilo. 20

El término "alcoxi" indica el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" indica el grupo R'-O-, en el que R' es alquilo inferior. Son ejemplos de grupo alcoxi inferior el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo preferido en especial el metoxi.

El término “(alcoxi inferior)carbonilo” indica el grupo R'-O-C(O)-, en el que R' es alquilo inferior.

El término “arilo” indica un resto mono- o policarbocíclico aromático monovalente, por ejemplo fenilo o 25 naftilo, con preferencia fenilo, que puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, ciano, azido, amino, di-(alquilo inferior)-amino o hidroxi.

El término "cicloalquilo" indica un resto carbocíclico monovalente de tres a seis, con preferencia de tres a cinco átomos de carbono. Este término se ilustra además con los restos por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, siendo preferidos el ciclopropilo y el ciclobutilo. Tales restos cicloalquilo pueden estar 30 opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos, con independencia entre sí, por alquilo inferior o por halógeno.

El término “heterociclilo” indica un resto N-heterocíclico aromático o saturado, de 5 ó 6 eslabones, que puede contener opcionalmente otro átomo de nitrógeno o de oxígeno, por ejemplo imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperazino, piperidino o pirrolidino, con preferencia piridilo, tiazolilo o morfolino. Tales anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos, con independencia entre sí, por alquilo 35 inferior, alcoxi inferior, halo, ciano, azido, amino, di-(alquilo inferior)-amino o hidroxi. El sustituyente preferido es alquilo inferior, siendo preferido el metilo.

El término “un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6, ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre” indica un anillo heterocíclico no aromático, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con independencia entre sí, con 40 alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo y/o ciano. Dichos anillos heterocíclicos saturados son por ejemplo el pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, [1,2]tiazinanilo, [1,3]oxazinanilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo o azetidinilo. Son ejemplos de dichos anillos heterocíclicos insaturados la 5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona, el pirrolinilo, la tetrahidropiridina y la dihidropiridina.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula...

1. Compuestos de la fórmula (I)

(I)

en la que

R1 es –C(O)-N(R5)R6 o -N(R5)R6; 5

R2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo inferior, en los que alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por (alcoxi inferior)carbonilo, arilo o heterociclilo;

R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado o cicloalquilo;

R6 es (alquilo inferior)sulfonilo, (alquilo inferior)sulfonilo halogenado, cicloalquilsulfonilo, (alquilo inferior)carbonilo, 10 (alquilo inferior)carbonilo halogenado, cicloalquilcarbonilo; o

R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6, ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono-, di- o trisustituido, con independencia entre sí, con alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo y/o ciano; 15

"inferior" significa un grupo constituido por uno a seis átomos de carbono;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es –C(O)-N(R5)R6.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es -N(R5)R6.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que R2, R3 y R4 con 20 independencia entre sí son hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R2 es alcoxi inferior.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que R3 es alcoxi inferior.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que R4 es hidrógeno.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R5 es hidrógeno, alquilo 25 inferior o alquilo inferior halogenado.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que R6 es (alquilo inferior)sulfonilo, (alquilo inferior)carbonilo o cicloalquilcarbonilo.

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en los que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4, 5, 6, ó 7 30 eslabones que contiene opcionalmente un átomo de azufre o un átomo de oxígeno en calidad de heteroátomo adicional del anillo, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente mono- o di-sustituido, con independencia entre sí, por alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo y/o ciano.

11. Compuestos según la reivindicación 10, en los que R5 y R6 junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman un resto de pirrolidina, pirrolidin-2-ona, 4-metil-pirrolidin-2-ona, 4-etil-pirrolidin-2-ona, 3-metil-35

pirrolidin-2-ona, 5-metil-pirrolidin-2-ona, 4-fluor-metil-pirrolidin-2-ona, pirrolidina-2-carbonitrilo, piperidina, piperidin-2-ona, 4-metil-piperidin-2-ona, 5-metil-piperidin-2-ona, 5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona, tiazolidin-3-ilo, 1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-ilo, 1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilo, azetidina, azepan-2-ona, oxazolidin-2-ona, 5-metil-oxazolidin-2-ona, 5-fluormetil-oxazolidin-2-ona o [1,3]oxazinan-2-ona.

12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, elegidos entre el grupo 5 formado por:

(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-1-il-metanona,

(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona,

(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azetidin-1-il-metanona,

(SS)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carbonil)-10 pirrolidina-2-carbonitrilo,

1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,

(–)-(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,

(+)-(R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,

1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-15 ona,

(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-2-ona,

1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,

1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-etil-pirrolidin-2-ona, 20

(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona,

1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona,

(RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il-amina, 25

(RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il-amina,

(S,S,S)-3-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,

(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 30

(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,

(R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,

(S)-1-((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 35

(S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,

(R,R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,

1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,

1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-40 ona,

(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-propionamida,

(RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-butiramida,

((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico,

(SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-5 pirrolidin-2-ona,

(RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirroli-din-2-ona,

(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona, 10

(R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,

3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-oxazolidin-2-ona,

3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona, 15

1-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-pirrolidin-2-ona,

3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-fluormetil-oxazolidin-2-ona,

1-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-3-metil-20 pirrolidin-2-ona,

3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, elegidos entre el grupo 25 formado por:

(RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona,

(–)-(S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona,

1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 30

(RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-1H-piridin-2-ona,

(S,S,S)-3-(1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,

(R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona,

(S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 35

1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-ona,

(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-pirrolidin-2-ona,

(R)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluormetil-40 pirrolidin-2-ona,

3-((2RS,3RS,11bRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, dicho proceso consiste en convertir un compuesto de la fórmula A 5

A NNHR4R2R3R1P

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen el significado definido en la reivindicación 1 y P es un grupo protector apropiado del grupo amino;

en un compuesto de la fórmula (I)

(I) 10 NNH2R4R2R3R1

en la que R1, R2, R3 y R4 tienen el significado definido en la reivindicación 1.

15. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

16. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 15 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la DPP-IV. 15

17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

18. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la DPP-IV.

19. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13 para la 20 preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el trastorno en la tolerancia de la glucosa, la enfermedad intestinal inflamatoria, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la hipertensión, las enfermedades en las que un agente diurético pueda tener un efecto beneficioso, la obesidad y/o el síndrome metabólico o la protección de las células ß.

20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es el diclorhidrato de (S)-1-((S,S,S)-2-25 amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona.