PIPERIDINILAMINO-PIRIDAZINAS Y SU UTILIZACIÓN COMO ANTAGONISTAS DE DISOCIACIÓN RÁPIDA DEL RECEPTOR 2 DE LA DOPAMINA.

Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptables o solvato del mismo,

o una forma estereoisómera de los mismos, en donde R es hidrógeno o C1-6alquilo; R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, perfluoroC1-4alquilo, y trifluorometoxi; tienilo; tienilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo y C1-4alquilo; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con hidroxilo, C1-8cicloalquilo o C5-7cicloalquenilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo; R2 es hidrógeno o C1-6alquilo; R3 y R4, cada uno independientemente, son hidrógeno, C1-4alquilo o halo, o R3 y R4 forman juntos un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a 6-(piperidin-4-ilamino)piridazin-3-carbonitrilos que son antagonistas del receptor 2 de dopamina de disociación rápida, procesos para preparar estos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos como ingrediente activo. Los compuestos encuentran utilidad 5 como medicamentos para tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo esquizofrenia, por ejercer un efecto antipsicótico sin efectos secundarios motores.

Antecedentes de la Técnica Anterior

J. Med. Chem. (1999), 42 (4), 730-741 describe 6-fenil-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-3-piridazinamina y compuestos análogos como inhibidores de la acetilcolinesterasa. 10

Farmaco, vol. 35, No. 11, 1980, páginas 951-964 describe N-[4-piperidinil]-2-aminopirimidinas sustituidas que tienen actividad dopaminérgica, es decir que la mayoría de los compuestos descritos son agonistas en el receptor D2 de dopamina. Dado que ninguno de los compuestos testados antagonizaba el comportamiento estereotípico inducido por una dosis subsiguiente de apomorfina, puede considerarse también que los mismos están desprovistos de propiedades bloqueantes de los receptores de dopamina. Los compuestos de la presente invención 15 difieren en la presencia de un resto piridazina en lugar de un resto pirimidina, y el descubrimiento inesperado de que los mismos ejercen un efecto antagonista en el receptor D2 de dopamina.

Descripción de la Invención

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave y crónica que afecta aproximadamente al 1% de la población. Los síntomas clínicos son al parecer relativamente precoces durante la vida, apareciendo por regla 20 general durante la adolescencia o los primeros años de la edad adulta. Los síntomas de la esquizofrenia se dividen usualmente en los descritos como positivos, con inclusión de alucinaciones, delirios y pensamientos desorganizados, y los que se conocen como negativos, que incluyen aislamiento social, afectos disminuidos, pobreza de discurso e incapacidad para experimentar placer. Adicionalmente, los pacientes esquizofrénicos sufren de déficits cognitivos, tales como atención y memoria deterioradas. La etiología de la enfermedad es todavía 25 desconocida, pero se ha supuesto que acciones aberrantes de neurotransmisores subyacen en los síntomas de la esquizofrenia. La hipótesis dopaminérgica es una de las consideradas con mayor frecuencia; la misma propone que la hiperactividad de la transmisión de dopamina es responsable de los síntomas positivos observados en los pacientes esquizofrénicos. Esta hipótesis está basada en la observación de que los fármacos que aumentan la dopamina, tales como anfetamina o cocaína, pueden inducir psicosis, y en la correlación que existe entre las dosis 30 clínicas de antipsicóticos y su potencia en el bloqueo de los receptores D2 de la dopamina. Todos los antipsicóticos comercializados median su eficacia terapéutica contra los síntomas positivos por bloqueo del receptor D2 de la dopamina. Aparte de la eficacia clínica, parece ser que los efectos secundarios principales de los antipsicóticos, tales como síntomas extrapiramidales (EPS) y disquinesia tardía, están relacionados también con el antagonismo de la dopamina. Dichos efectos debilitantes secundarios aparecen más frecuentemente con la generación típica o 35 primera generación de los antipsicóticos (v.g., haloperidol). Los mismos son menos pronunciados con la generación atípica o segunda generación de antipsicóticos (v.g. risperidona, olanzapina) e incluso están virtualmente ausentes con la clozapina, que se considera como el antipsicótico prototipo atípico. Entre las diferentes teorías propuestas para explicar la menor incidencia de EPS observada con los antipsicóticos atípicos, aquélla que ha captado mayor atención durante los últimos 15 años, es la hipótesis de los multirreceptores. La misma parte de estudios de fijación 40 de receptores que demuestran que muchos antipsicóticos atípicos interaccionan con diversos otros receptores de neurotransmisores además de los receptores D2 de la dopamina, en particular con los receptores 5-HT2 de serotonina, en tanto que los antipsicóticos típicos como haloperidol se fijan más selectivamente a los receptores D2. Esta teoría ha sido cuestionada en los últimos años debido a que todos los principales antipsicóticos atípicos ocupan completamente los receptores 5-HT2 de serotonina a las dosis clínicamente relevantes, pero difieren todavía en la 45 inducción de efectos secundarios motores . Como alternativa a la hipótesis de los multirreceptores, Kapur y Seeman ("Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369) han propuesto que los antipsicóticos atípicos pueden distinguirse de los antipsicóticos típicos por las tasas a las cuales se disocian de los receptores D2 de dopamina. La rápida disociación del receptor D2 podría hacer que un antipsicótico se acomodara mejor a la transmisión fisiológica 50 de la dopamina, permitiendo un efecto antipsicótico sin efectos secundarios motores. Esta hipótesis es particularmente convincente cuando se consideran clozapina y quetiapina. Estos dos fármacos tienen la tasa de disociación más rápida de los receptores D2 de dopamina y conllevan el riesgo mínimo de inducción de EPS en humanos. Inversamente, los antipsicóticos típicos asociados con una prevalencia alta de EPS son los antagonistas de los receptores D2 de dopamina de disociación más lenta. Por consiguiente, la identificación de nuevos fármacos 55 basada en su tasa de disociación del receptor D2 aparece como una estrategia válida para proporcionar nuevos antipsicóticos atípicos. Una meta adicional consiste en combinar las propiedades de disociación rápida con la selectividad para los receptores D2 de dopamina. Se cree que el perfil de receptores múltiples de los antipsicóticos atípicos actuales es la causa de otros efectos secundarios, tales como aumento de peso y diabetes. La búsqueda de antagonistas D2 selectivos ha sido ignorada como enfoque durante algún tiempo, pero es creencia de los autores de 60

la presente invención que la utilización de compuestos más selectivos en clínica puede reducir la aparición de trastornos metabólicos asociados con los fármacos antipsicóticos atípicos actuales.

Es el objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos que son antagonistas del receptor D2 de dopamina de disociación rápida que tienen un perfil farmacológico ventajoso como se ha explicado anteriormente, en particular efectos secundarios motores reducidos, e interacciones moderadas o insignificantes con 5 otros receptores, dando como resultado riesgo reducido de desarrollo de trastornos metabólicos.

Esta meta es alcanzada por los presentes nuevos compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):

las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y formas estereoisómeras de los mismos, en donde 10

R es hidrógeno o C1-6alquilo;

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, perfluoroC1-4alquilo, y trifluorometoxi; tienilo; tienilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo y C1-4alquilo; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con hidroxilo, C1-8cicloalquilo o C5-7cicloalquenilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo; 15

R2 es hidrógeno o C1-6alquilo;

R3 y R4, cada uno independientemente, son hidrógeno, C1-4alquilo o halo, o R3 y R4 forman juntos un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los compuestos de acuerdo con la invención son antagonistas de los receptores D2 de disociación rápida, una actividad no atribuida a ninguno de los derivados de 6-fenil-N-[4-piperidinil]-3-20 piridazinamina de J. Med. Chem. (1999), 42(4), 730-741, ni a ninguna de las N-[4-piperidinil]-2-aminopirimidinas sustituidas de Farmaco, vol. 35, No. 11, 1980, páginas 951-964. Esta propiedad hace que los compuestos de acuerdo con la invención sean especialmente adecuados para uso como medicamento en el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido...

1. Un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptables o solvato del mismo, o una forma estereoisómera de los mismos, en donde

R es hidrógeno o C1-6alquilo; 5

R1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquiloxi, perfluoroC1-4alquilo, y trifluorometoxi; tienilo; tienilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo y C1-4alquilo; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con hidroxilo, C1-8cicloalquilo o C5-7cicloalquenilo; C3-8cicloalquilo; o C5-7cicloalquenilo;

R2 es hidrógeno o C1-6alquilo; 10

R3 y R4, cada uno independientemente, son hidrógeno, C1-4alquilo o halo, o R3 y R4 forman juntos un anillo carbocíclico de 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R, R3, y R4 son hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R2 es hidrógeno o metilo. 15

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 es 3,5-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo o 3-fluoro-4-metilfenilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto se selecciona del grupo constituido por 6-[1-(3,5-Difluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo, 6-[1-(3-Trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo, 6-[1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo, 6-20 [1-(3,4,5-Trifluoro-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo, and 6-[1-(3-Fluoro, 4-metil-bencil)-piperidin-4-ilamino]-piridazina-3-carbonitrilo.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1.

7. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 para uso como medicamento. 25

8. Un compuesto como se define en la reivindicación 7 para uso como antipsicótico.

9. Un compuesto como se define en la reivindicación 7 para uso como medicamento en el tratamiento o la prevención de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico no especificado de otro modo; psicosis asociada con demencia; 30 trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo no especificado de otro modo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo; trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés post-traumático; 35 retardo mental; trastornos pervasivos del desarrollo; trastornos de déficit de atención, trastorno déficit de atención/hiperactividad, trastornos disruptivos del comportamiento, trastorno de la personalidad del tipo paranoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizotípico; trastornos de tic, síndrome de Tourette; dependencia de sustancias, abuso de sustancias; abstinencia de sustancias; y tricotilomanía.

10. Un proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I) 40

en donde R, R1-R4 son como se define en la reivindicación 1, que comprende el paso de

(a) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II)

en donde R2-R4 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto intermedio de fórmula R1-C(=O)-R, donde R y R1 son como se define en la reivindicación 1, en presencia de un agente reductor y un catalizador ácido, en un disolvente inerte en la reacción; o

(b) hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (VII)

en donde R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto intermedio de fórmula (VIII)

donde R, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1, en presencia de una base en un disolvente inerte en la reacción.