PÉPTIDOS MACROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE LA HEPATITIS C.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

en la que R1 se selecciona de alcoxi, hidroxi y -NHSO2R7; R2a y R2b se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo; R3 se selecciona de alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 es -OR8; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo y (NRaRb)sulfonilo; R7 se selecciona de alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo y -NRaRb; estando el cicloalquilo y la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, cicloalquenilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo y (NReRf)carbonilo; y en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y en la que Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; en la que el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo y halo; y R8 se selecciona de alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, (NRcRd)carbonilo y -P(O)(OR'')2; seleccionándose Rc y Rd independientemente de hidrógeno, alquilo y arilalquilo; o Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, NRx y S; donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo; y donde R'' se selecciona de hidrógeno y alquilo; y Q es una cadena C3-9 saturada o insaturada, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)m y NR9, en la que m es 0, 1 ó 2 y R9 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, haloalquilo y heterociclilcarbonilo

La presente divulgación se dirige, en general, a compuestos antivirales, y más específicamente se dirige a compuestos que inhiben la función de la proteasa NS3 (también denominada en el presente documento como “serina proteasa”) codificada por el virus de la hepatitis C (VHC), composiciones que comprenden dichos compuestos y procedimientos para inhibir la función de la proteasa NS3.

El VHC es un importante patógeno humano que infecta a unos 170 millones de personas en todo el mundo (aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1). Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrolla una enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.

En la actualidad, la terapia más eficaz contra el VHC emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, conduciendo a una eficacia sustancial en el 40% de los pacientes. No obstante, los resultados clínicos demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa no modificado como monoterapia. No obstante, incluso con pautas terapéuticas experimentales que conllevan combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no experimenta una reducción sostenida en la carga viral. Así, existe la necesidad clara y no satisfecha de desarrollar procedimientos terapéuticos eficaces para el tratamiento de infección por VHC.

El VHC es un virus de ARN de polaridad positiva. En base a la comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y a la extensa similitud en la región sin traducir 5', el VHC se ha clasificado como un género separado en la familia de Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de polaridad positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido y único.

Dentro de la secuencia de nucleótidos y aminoácidos codificados en todo el genoma del VHC se encuentra una considerable heterogeneidad. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC se diferencian en su distribución en todo el mundo y la significación clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo difícil de conseguir a pesar de numerosos estudios del efecto positivo de genotipos sobre la patogénesis y el tratamiento.

El genoma de ARN monocatenario de VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es llevada a cabo por dos proteasas víricas. La primera se escinde en la unión NS2–NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N–terminal de NS3 y media todas las escisiones subsiguientes cadena abajo de NS3, tanto es cis, en el sitio de escisión NS3–NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A–NS4B, NS4B–NS5A, NS5A–NS5B. La proteína NS4A parece servir para múltiples funciones, actuando como un cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de la replicasa viral. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A es esencial para procesar eficazmente poliproteínas, potenciando la escisión proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC. El documento US 2005/070955 describe compuestos macrocíclicos que son útiles como inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C.

La presente divulgación proporciona compuestos peptídicos que pueden inhibir el funcionamiento de la proteasa NS3, por ejemplo en combinación con la proteasa NS4A. Además, la presente divulgación describe la administración de terapia de combinación a un paciente por la cual puede administrarse un compuesto de acuerdo con la presente divulgación, que sea eficaz inhibiendo la proteasa NS3 del VHC, con uno o dos compuestos adicionales que tengan actividad contra el VHC.

En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que

R1 se selecciona de alcoxi, hidroxi y –NHSO2R7;

R2a y R2b se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo;

R3 se selecciona de alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R4 es –OR8;

R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;

R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo y (NRaRb)sulfonilo;

R7 se selecciona de alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo y –NRaRb; estando el cicloalquilo y la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, cicloalquenilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo y (NReRf)carbonilo; y en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y en el que Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; estando el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo y halo; y

R8 se selecciona de alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxi–alquilo, haloalquilo, (NRcRd)carbonilo y –P(O)(OR')2; estando Rc y Rd seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo y arilalquilo; o Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, NRx y S; donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo; y donde R' se selecciona de hidrógeno y alquilo; y

Q es una cadena C3–9 saturada o insaturada, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)m y NR9, donde m es 0, 1 ó 2 y R9 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, haloalquilo y heterociclilcarbonilo.

En una primera realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es –NHSO2R7.

En una segunda realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 es cicloalquilo.

En una tercera realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2a y R2b son hidrógeno.

En una cuarta realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula

(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es una cadena C5–7 insaturada que no contiene ningún heteroátomo. En una quinta realización Q es una cadena C6 insaturada que no contiene ningún heteroátomo.

En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (II):

**(Ver... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que

R1 se selecciona de alcoxi, hidroxi y –NHSO2R7;

R2a y R2b se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo;

R3 se selecciona de alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 es –OR8;

R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;

R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo y (NRaRb)sulfonilo;

R7 se selecciona de alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo y –NRaRb; estando el cicloalquilo y la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, cicloalquenilo, (cicloalquil)alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo y (NReRf)carbonilo; y en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; y en la que Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; en la que el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo y halo; y

R8 se selecciona de alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, (NRcRd)carbonilo y –P(O)(OR')2; seleccionándose Rc y Rd independientemente de hidrógeno, alquilo y arilalquilo; o Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, NRx y S; donde Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo; y donde R' se selecciona de hidrógeno y alquilo; y

Q es una cadena C3–9 saturada o insaturada, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)m y NR9, en la que m es 0, 1 ó 2 y R9 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, haloalquilo y heterociclilcarbonilo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R1 es –NHSO2R7.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R7 es cicloalquilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que R2a y R2b son hidrógeno.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que Q es una cadena C6 insaturada que no contiene ningún heteroátomo.

6. Un compuesto de fórmula (II) de la reivindicación 1,

**(Ver fórmula)**

o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que

R1 es –NHSO2R7;

R2a y R2b son hidrógeno;

R3 se selecciona de alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R4 es –OR8;

R5 es hidrógeno;

R6 es alcoxicarbonilo;

R7 se selecciona de alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo y NRaRb; en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R8 se selecciona de alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, (NRcRd)carbonilo y –P(O)(OR')2; en la que Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilalquilo; o Rc y Rd, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico se cinco a seis miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, NRx y S; en la que Rx se selecciona de hidrógeno y alquilo; y donde R' se selecciona de hidrógeno y alquilo; y

Q es una cadena C3–9 saturada o insaturada, que opcionalmente contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S(O)m y NR9, en la que m es 0, 1 ó 2 y R9 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, haloalquilo y heterociclilcarbonilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 6, o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que

R7 es cicloalquilo; y Q es una cadena C6 insaturada que no contiene ningún heteroátomo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:

**(Ver fórmula)**

o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un

enantiómero, diastereómero o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente 5 aceptable.

10. La composición de la reivindicación 9, que comprende además al menos un compuesto adicional que tiene actividad contra el VHC.

11. La composición de la reivindicación 10, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.

10 12. La composición de la reivindicación 10, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de la respuesta de linfocitos T auxiliares de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'–monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un enantiómero, diastereómeros o sal del 15 mismo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de un infección por VHC.

14. El compuesto para uso de la reivindicación 13 que comprende además al menos un compuesto adicional que tenga actividad contra el VHC para ser administrado antes de, después de, o de forma simultánea con, el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un enantiómero, diastereómero o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

20 15. El compuesto para uso de la reivindicación 14, en el que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.