PÉPTIDO BLOQUEANTE PARA LA SECRECIÓN DE CÉLULAS INFLAMATORIAS.

Péptido bloqueante para la secreción de células inflamatorias. Campo de la invención La presente invención se refiere a un péptido MANS para su utilización en el tratamiento de la artritis. Antecedentes de la invención La hipersecreción de mucosidad contribuye a la patogénesis de un gran número de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias en animales humanos y no humanos. El aumento de la secreción mucosa se observa en enfermedades crónicas tales como el asma, la EPOC y la bronquitis crónica; en enfermedades genéticas tales como la fibrosis quística; en trastornos alérgicos (atopia, inflamación alérgica); en las bronquiectasias; y en una serie de enfermedades respiratorias infecciosas agudas tales como neumonía, rinitis, gripe o resfriado común. En consecuencia, resultan deseables nuevos métodos y compuestos terapéuticos que pueden disminuir o reducir la secreción de mucosidad. En muchas de estas enfermedades respiratorias, la hipersecreción de mucosidad es acompañada por la presencia constante de células inflamatorias en las vías respiratorias. Estas células contribuyen en gran medida a la patología de estas enfermedades a través del daño que provocan en los tejidos los mediadores de la inflamación liberados por dichas células. Un ejemplo de esta destrucción a través de dicha inflamación crónica tiene lugar en los pacientes afectados de fibrosis quística, en la que los mediadores liberados por los neutrófilos (es decir, la mieloperoxidasa) provocan la descamación del tejido epitelial de las vías respiratorias. La secreción insuficiente de mucosidad también tiene efectos nocivos. La mucosidad de las vías respiratorias actúa como barrera física contra las partículas biológicamente activas inhaladas y puede ayudar a prevenir la colonización bacteriana de las vías respiratorias, así como desactivar los productos citotóxicos liberados por los leucocitos. King y otros, Respir. Physiol. 62:47-59 (1985); Vishwanath y Ramphal, Infect. Immun, 45:197 (1984); Cross y otros, Lancet 1:1328 (1984). En el ojo, la mucosidad mantiene la película lagrimal y es importante para la salud y el bienestar oculares. La secreción de mucosidad en el tubo gastrointestinal también tiene una función citoprotectora. La función de la mucosidad como barrera química, biológica y mecánica implica que no es deseable una secreción anormalmente baja de la misma por parte de las membranas mucosas. Las vías respiratorias de los mamíferos se encuentran recubiertas por una fina capa de mucosa producida y secretada por las células epiteliales de las vías respiratorias (caliciformes) y las glándulas submucosas. En enfermedades como el asma, la bronquitis crónica y la fibrosis quística, la hipersecreción de mucosidad es una característica común. El exceso de mucosidad puede contribuir a la obstrucción, la susceptibilidad a la infección e incluso a la destrucción de las paredes de las vías respiratorias y los tejidos contiguos. Los principales componentes de la mucosidad son las glucoproteínas de tipo mucina sintetizadas por células secretoras y almacenadas dentro de gránulos unidos a la membrana citoplasmática. Las mucinas son una familia de glucoproteínas secretadas por las células epiteliales, incluidas las presentes en las vías respiratorias, el tubo gastrointestinal y el aparato reproductivo femenino. Son las responsables de las propiedades viscoelásticas de la mucosidad y se conocen por lo menos ocho genes de mucinas. Thornton y otros, J Biol. Chem. 272, 9561-9566 (1997). La alteración mucociliar provocada por la hipersecreción de mucinas y/o la hiperplasia de las células mucosas produce una obstrucción de las vías respiratorias por mucosas que favorece la infección crónica, la obstrucción de las vías respiratorias y, en algunos casos, la muerte. Muchas enfermedades respiratorias, tales como la bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, las bronquiectasias, el asma, la fibrosis quística y las infecciones bacterianas, se caracterizan por la sobreproducción de mucinas. E. Prescott y otros, Eur. Respir. J., 8: 1333-1338 (1995); K. C. Kim y otros, Eur. Respir. J., 10: 1438 (1997); D. Steiger y otros, Am. J Respir, Cell Mol. Biol., 12:307-314 (1995). Tras una estimulación adecuada, los gránulos de mucina se liberan a través de un proceso de exocitosis en el que los gránulos se trasladan a la periferia de la célula, donde sus membranas se fusionan con la membrana plasmática, lo que permite la secreción luminal de sus contenidos. A pesar de la importancia fisiopatológica evidente de este proceso, los mecanismos de señalización intracelular que relacionan la estimulación en la superficie celular con la liberación de gránulos de mucina no han sido dilucidados hasta recientemente. Véase Li y otros, Journal of Biological Chemistry, 276: 40982-40990 (2001). Es conocido que una amplia variedad de agentes y mediadores de la inflamación/humorales provocan la secreción de mucinas. Entre los mismos se encuentran agonistas colinérgicos, mediadores lipídicos, oxidantes, citocinas, neuropéptidos, ATP y UTP, productos bacterianos, elastasa de neutrófilos y contaminantes inhalados. Véase Adler y otros, Res. Immunol. 149, 245-248 (1998). Curiosamente, es conocido que muchos de estos secretagogos de mucina también activan diversas proteína-cinasas, y algunos estudios que han examinado la regulación del exceso de secreción de mucinas por parte de la células epiteliales de las vías respiratorias de diversas especies han puesto de manifiesto la participación de la proteína-cinasa C (PKC) o la proteína-cinasa dependiente de GMPc (PKG) en el proceso de secreción. Véase, por ejemplo, Ko y otros, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 194-198 (1997); Abdullah y otros, Am. J. Physiol. 273, L201-L210 (1997); Abdullah y otros, Biochem. J. 316, 943-951 (1996); Larivee y otros, Am, J. Respir. 2   Cell Mol. Biol. 11, 199-205 (1994); y Fischer y otros, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20, 413-422 (1999). Recientemente se ha demostrado que en las interacciones coordinadas o interferencias entre estas dos proteínacinasas en la regulación de la secreción de mucinas participan las proteínas MARCKS. Véase Li y otros, Journal of Biological Chemistry, 276: 40982-40990 (2001). Sin embargo, todavía no se han dilucidado completamente los acontecimientos de señalización en el avance de la acción coordinada de estas proteína-cinasas que conducen finalmente a la liberación exocitósica de gránulos de mucina. Curiosamente, los experimentos similares que han examinado la liberación de mediadores de la inflamación de los neutrófilos sugieren una vía similar de interferencia entre cinasas que regula la secreción de estas células inflamatorias; este hecho sugiere la universalidad potencial de los mecanismos de secreción que involucran a diversas cinasas, particularmente PKC y PKG. Anteriormente, se habían dado a conocer procedimientos para cultivar células de epitelio bronquial humano normal (NHBE) en un sistema de interfase aire/líquido en el que las células se diferencian en una población heterogénea que contiene células secretoras (caliciformes), ciliadas y basales que imitan su aspecto y función in vivo. Krunkosky y otros, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 22, 685-692 (2000). Estos cultivos celulares pueden proporcionar un sistema modelo in vitro para estudiar mecanismos de regulación de la secreción de mucinas por parte del epitelio de las vías respiratorias humanas. Sin embargo, en este ámbito existe la necesidad de comprender los mecanismos que regulan la secreción de mucinas por parte de las células del epitelio respiratorio humano y de desarrollar métodos de regulación de dicha secreción de mucinas a fin de mejorar el tratamiento antiinflamatorio. Los esfuerzos posteriores para dilucidar los mecanismos responsables de la secreción de mediadores de la inflamación por parte de las células inflamatorias también pueden conducir a la capacidad de inhibir los dos tipos de secreción (mucosidad y mediadores de la inflamación) a través de la actuación sobre una molécula intracelular diana o un acontecimiento común a ambos tipos de vías de secreción. Características de la invención La invención se refiere a una nueva utilización del polipéptido miristilado de 24 aminoácidos conocido también como péptido MANS. Particularmente, la presente invención se refiere a un péptido MANS con la secuencia de aminoácidos de SEC ID nº 1, o un fragmento activo del mismo, para su utilización en el tratamiento de la artritis. Asimismo, se da a conocer un péptido MANS o un fragmento activo del mismo para su utilización en el tratamiento de la artritis caracterizado porque dicha artritis es artrosis o artritis reumatoide. Tal como se utiliza en la presente memoria, un fragmento activo de una proteína MARCKS es aquel que altera... [Seguir leyendo]

1. Péptido MANS que presenta la secuencia de aminoácidos de SEC ID nº 1, o fragmento activo del mismo, para su utilización en el tratamiento de la artritis. 2. Péptido MANS o fragmento activo del mismo según la reivindicación 1, en el que dicha artritis es la artrosis o la artritis reumatoide. 3. Utilización de un péptido MANS que presenta la secuencia de aminoácidos de SEC ID nº 1, o fragmento activo del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar la artritis. 4. Utilización de un péptido MANS o fragmento activo del mismo según la reivindicación 3, en la que dicha artritis es la artrosis o la artritis reumatoide. 5. Fragmento activo según la reivindicación 1 ó reivindicación 2, o utilización de un fragmento activo según la reivindicación 3 ó 4, en el que dicho fragmento activo comprende por lo menos seis aminoácidos. 6. Péptido MANS o fragmento activo del mismo para su utilización en el tratamiento de la artritis según la reivindicación 1 ó 2, para su utilización en el tratamiento de un mamífero. 7. Péptido MANS o fragmento activo del mismo para su utilización en el tratamiento de la artritis según la reivindicación 6, en el que el mamífero se selecciona de entre el grupo constituido por: humanos; caninos; equinos; y felinos. 8. Péptido MANS o fragmento activo del mismo para su utilización en el tratamiento de la artritis según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho péptido MANS o fragmento activo del mismo es administrado mediante administración tópica, administración parenteral, administración rectal, administración nasal o administración oral. 9. Péptido MANS o fragmento activo del mismo para su utilización en el tratamiento de la artritis según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho péptido MANS o fragmento activo del mismo se prepara para su administración mediante administración tópica, administración parenteral, administración rectal, administración nasal o administración oral. 10. Péptido MANS o fragmento activo del mismo para su utilización en el tratamiento de la artritis según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho tratamiento comprende además la utilización de una segunda molécula seleccionada de entre el grupo constituido por un antibiótico; un compuesto antiviral; un compuesto antiparasitario; un compuesto antiinflamatorio; y un inmunodepresor. 16   17   18   19     21   22   23   24     26   27   28   29     31   32   33   34