Un péptido consistente de entre 5 a menos de 50 amino ácidos contiguos de una secuencia terminal N de número de identificación secuencial:

4, inhibiendo dicho péptido la secreción mucosa relacionada con la proteína MARCKS y reduciendo dicho péptido la secreción mucosa por una célula secretora de moco en comparación con lo que sucedería en ausencia de dicho péptido.

Compuestos para alterar la secreción mucosa.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con procedimientos y composiciones que sean útiles para la regulación de la secreción mucosa, y que puedan ser utilizadas en el tratamiento de afecciones médicas donde sea deseable incrementar o reducir la secreción mucosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El moco es un líquido biológico capaz de formar geles. Es una mezcla de componentes, incluyendo agua y productos secretores de una variedad de células. El moco expectorado de las vías respiratorias humanas contiene aproximadamente 95 % de agua y 5 % de sólidos; los contenidos sólidos incluyen 2-3 % de proteínas y glicoproteínas, 1 % de lípidos y 1 % de minerales. Ver Boat et al., “Biochemistr y of Mucus”, en Airway Secretion, Takashima y Shimura (editores) , Marcel Dekker, 1994. Las mucinas, llamadas también glicoproteínas mucosas o glicoproteínas epiteliales, son glicoconjugados caracterizados por numerosas cadenas laterales de oligosacáridos enlazadas a un núcleo péptido por enlaces N y O.

En las vías respiratorias, las mucinas son liberadas sobre la superficie de las mismas desde células de copa en el epitelio de superficie, y desde células mucosas de glándulas submucosas. La cantidad total de líquido de superficie (moco) en las vías respiratorias es el resultado del índice de secreción mucosa en conjunción con el índice de eliminación mucosa (por reabsorción epitelial, evaporación, transporte ciliar y transporte de tos) . Bajo condiciones “normales”, los índices de secreción y eliminación mucosa están equilibrados de tal forma que solamente una capa superficial delgada de líquido cubre el árbol traqueo – bronquial. La hipersecreción mucosa (si no va acompañada de un incremento correlativo en la eliminación mucosa) tiene como resultado la acumulación de mucosa en las vías respiratorias, que puede tener como resultado la obstrucción de flujo de aire y una retención incrementada de materiales en partículas y microbios inhalados. Las estrategias actuales para reducir el moco del conducto en las vías respiratorias incluyen la inhibición de la hipersecreción mucosa usando acción farmacológica indirecta, modificación de las características físicas del moco para incrementar la actividad ciliar, y reforzamiento de la eliminación por tos del moco.

La hipersecreción mucosa contribuye a la patogénesis de un gran número de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tanto en animales humanos como no humanos. La secreción mucosa incrementada se da en estados de enfermedad crónica, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquitis crónica; en enfermedades genéticas, tal como la fibrosis cística; en enfermedades alérgicas (atopía, inflamación alérgica) ; en bronquiectasia; y en una diversidad de enfermedades respiratorias infecciosas, agudas, tales como neumonía, rinitis, gripe o el resfriado común. Consecuentemente, son deseables nuevos procedimientos y compuestos terapéuticos aptos para disminuir o aliviar la secreción mucosa.

La infrasecreción mucosa tiene también efectos dañinos. El moco de las vías respiratorias actúa como una barrera física contra partículas inhaladas biológicamente activas, y puede ayudar a impedir la colonización bacteriana de las vías respiratorias y desactivar los productos citotóxicos liberados por los leucocitos. King et al., Respir. Physiol. 62:47-59 (1985) ; Vishwanath y Ramphal, Infect. Immun. 45:197 (1984) ; Cross et al., Lancet 1:1328 (1984) . En el ojo, la mucosa conserva la película lacrimal, y es importante para la salud y bienestar ocular. La secreción mucosa en el tracto gastrointestinal tiene también una función citoprotectora. El papel de la mucosidad como una barrera química, biológica y mecánica significa que no es deseable una secreción mucosa anormalmente baja por membranas mucosas.

En vista de lo anterior, son deseables procedimientos y composiciones mejorados para alterar (esto es, incrementar o disminuir) la secreción mucosa de las células epiteliales y de las membranas mucosas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un péptido consistente en de 5 a menos de 50 amino ácidos contiguos de una secuencia terminal-N de número de identificación secuencial: 4, en el que dicho péptido inhibe la secreción mucosa relacionada con la proteína sustrato de la quinasa C rica en alanina miristoilada (conocida por sus siglas en inglés, MARCKS) y en el que dicho péptido reduce la secreción mucosa por una célula secretora de mucosa en comparación a los que ocurriría en ausencia de dicho péptido.

Una realización alternativa de la invención proporciona un péptido consistente en de 10 a 50 amino ácidos contiguos de una secuencia terminal N de número de identificación secuencial: 4, en el que dicho péptido inhibe la secreción mucosa relacionada con la proteína MARCKS y en el que dicho péptido reduce la secreción mucosa por una célula secretora de mucosidad en comparación con lo que ocurriría en la ausencia de dicho péptido.

El péptido de la presente invención bloquea la secreción de mediadores inflamatorios de células y disminuye la inflamación.

En una realización de la invención, el péptido de la invención es miristoilado. En una realización alternativa de la invención, el péptido tiene una secuencia de amino ácido que comprende el número de identificación secuencial:1.

En otra realización, la invención proporciona un péptido miristoilado de la región terminal N de la proteína MARCKS en el que el péptido consiste en una secuencia de amino ácido que es idéntica a una secuencia contigua de 10 a 50 amino ácidos de una secuencia terminal N de número de identificación secuencial: 4 y en el que dicho péptido reduce la secreción mucosa por una célula de secreción mucosa en comparación con lo que ocurriría en ausencia de dicho péptido.

En una realización alternativa, la invención proporciona un péptido miristoilado consistente en la secuencia: ácido mirístico – GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (número de identificación secuencial:1) o fragmentos miristoilados de la misma consistentes de, al menos, 10 amino ácidos. El péptido inhibe la secreción mucosa relacionada con la proteína MARCKS y reduce la secreción mucosa por una célula de secreción mucosa en comparación a lo que ocurriría en ausencia de dicho péptido.

Otra realización de la invención proporciona un péptido miristoilado consistente en la secuencia: ácido mirístico – GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (número de identificación secuencial:1) o fragmentos miristoilados de la misma consistentes de, al menos, 5 amino ácidos. El péptido inhibe la secreción mucosa relacionada con la proteína MARCKS y reduce la secreción mucosa por una célula de secreción mucosa en comparación a lo que ocurriría en ausencia de dicho péptido.

La invención también proporciona un péptido de la invención para uso como medicamento y una composición farmacéutica que comprende el péptido de la invención conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, la invención proporciona para el uso de un péptido de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la secreción o inflamación mucosa. La invención también proporciona el uso de un péptido para la producción de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de secreción e inflamación mucosa. La invención también proporciona el uso de un péptido de la invención para la producción de un medicamente para el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades de las vías respiratorias. Se proporciona también un péptido de la invención para su uso en el tratamiento de secreción o inflamación mucosa. De forma alternativa, se proporciona un péptido de la invención para su uso en el tratamiento de secreción e inflamación mucosa. Se proporciona también un péptido de la invención para uso en el tratamiento de enfermedad de las vías respiratorias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1A es un gráfico de secreción de mucina estimulada por células epiteliales bronquiales humanas in vitro en respuesta a diversas cantidades del péptido MANS (número de identificación secuencial: 1) . Columna 1 = medios/control (sin péptido, sin estimulación) ; columna 2 = 100 nM PMA y 1 μM... [Seguir leyendo]

1. Un péptido consistente de entre 5 a menos de 50 amino ácidos contiguos de una secuencia terminal N de número de identificación secuencial: 4, inhibiendo dicho péptido la secreción mucosa relacionada con la proteína MARCKS y reduciendo dicho péptido la secreción mucosa por una célula secretora de moco en comparación con lo que sucedería en ausencia de dicho péptido.

2. Un péptido consistente de entre 10 a 50 amino ácidos contiguos de una secuencia terminal N de número de identificación secuencial: 4, inhibiendo dicho péptido la secreción mucosa relacionada con la proteína MARCKS y reduciendo dicho péptido la secreción mucosa por una célula secretora de moco en comparación con lo que sucedería en ausencia de dicho péptido.

3. Un péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, bloqueando dicho péptido la secreción de mediadores inflamatorios de células y disminuyendo la inflamación.

4. Un péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, estando dicho péptido miristoilado.

5. El péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, teniendo dicho péptido una secuencia amino ácida que comprende el número de identificación secuencial: 1.

6. Un péptido miristoilado de la zona terminal N de la proteína MARCKS, consistiendo el péptido de una secuencia amino ácida que es idéntica a una secuencia terminal N de número de identificación secuencial: 4, inhibiendo dicho péptido la secreción mucosa relacionada con la proteína MARCKS y reduciendo dicho péptido la secreción mucosa por una célula secretora de moco en comparación con lo que sucedería en ausencia de dicho péptido.

7. Un péptido miristoilado consistente en la secuencia: ácido mirístico- GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (número de identificación secuencial: 1) , o fragmentos miristoilados de la misma consistentes en al menos 10 amino ácidos, inhibiendo dicho péptido la secreción mucosa relacionada con la proteína MARCKS y reduciendo dicho péptido la secreción mucosa por una célula secretora de moco en comparación con lo que sucedería en ausencia de dicho péptido.

8. Un péptido miristoilado consistente en la secuencia: ácido mirístico- GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (número de identificación secuencial: 1) , o fragmentos miristoilados de la misma consistentes en al menos 5 amino ácidos, inhibiendo dicho péptido la secreción mucosa relacionada con la proteína MARCKS y reduciendo dicho péptido la secreción mucosa por una célula secretora de moco en comparación con lo que sucedería en ausencia de dicho péptido.

9. Un péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como medicamento.

10. Una composición farmacéutica que comprende el péptido de cualquiera de las reivindicaciones 4, 6, 7 ó de la reivindicación 8 y un portador farmacéuticamente aceptable.

11. El uso de un péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la secreción mucosa.

12. El uso de un péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la inflamación.

13. El uso de un péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la secreción mucosa y la inflamación.

14. El uso de un péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la enfermedad de las vías respiratorias.

15. El péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de la secreción mucosa.

16. El péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de la inflamación.

17. El péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de la secreción mucosa y de la inflamación.

18. El péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de las vías respiratorias.