UN SUPRESOR DE TUMOR DESIGNADO TS10Q23.3.
Un polipéptido supresor de tumor designado TS10q23.3 seleccionado entre el grupo que consiste en:
(a) el polipéptido mostrado en la SEC. ID. Nº: 1; (b) un fragmento del polipéptido (a) que tiene función fosfatasa; y (c) una variante alélica del polipéptido (a)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US1998/000353.
Solicitante: THE BOARD OF REGENTS, THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 201 WEST 7TH STREET AUSTIN, TEXAS 78701 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: STECK, PETER, PERSHOUSE, MARK, A., JASSER, SAMAR, A., YUNG, W., K., ALFRED, TAVTIGIAN, SEAN, V.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 8 de Enero de 1998.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/47A1A
- C12N9/16 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › actúan sobre los enlaces éster (3.1).
Clasificación PCT:
- C12N15/12 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.
Clasificación antigua:
- A01K67/027 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01K CRÍA DE ANIMALES; AVICULTURA; APICULTURA; PISCICULTURA; PESCA; ANIMALES PARA CRIA O REPRODUCCIÓN, NO PREVISTOS EN OTRO LUGAR; NUEVAS VARIEDADES DE ANIMALES. › A01K 67/00 Cría u obtención de animales, no prevista en otro lugar; Nuevas razas de animales. › Nuevas razas de vertebrados.
- A61K38/17 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
- C07K14/47 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.
- C07K16/18 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
- C12N15/11 C12N 15/00 […] › Fragmentos de ADN o de ARN; sus formas modificadas (ADN o ARN no empleado en tecnología de recombinación C07H 21/00).
- C12N15/12 C12N 15/00 […] › Genes que codifican proteínas animales.
- C12N15/86 C12N 15/00 […] › Vectores virales.
- C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
- G01N33/53 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia.
PDF original: ES-2361044_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Un supresor de tumor designado TS10q23.3.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a los campos de la oncología, genética y biología molecular. Más concreto la invención se refiere a la identificación, en el cromosoma 10 humano, de un gen supresor de tumor. Los defectos en este gen están asociados con el desarrollo de cánceres, tales como gliomas.
La oncogénesis fue descrita por Foulds (1958) como un proceso biológico multietapas, el cual actualmente se sabe que ocurre mediante la acumulación de daño genético. A un nivel molecular, el proceso multietapas de la tumorigénesis implica la interrupción de los efectores reguladores tanto positivos como negativos (Weinberg, 1989). Se ha presupuesto que la base molecular para los carcinomas de colon humano, por Vogelstein y colaboradores (1990), implica un número de oncogenes, genes supresores de tumor y genes de reparación. Igualmente, los defectos que llevan al desarrollo del retinoblastoma se han relacionado con otro gen supresor de tumor (Lee et al., 1987). Aún se han identificado otros oncogenes y supresores de tumor en una diversidad de otras enfermedades. Desafortunadamente, queda un número insuficiente de cánceres tratables, y los efectos del cáncer son catastróficos (más de medio millón de muertes por año solamente en los Estados Unidos).
Un ejemplo de la devastadora naturaleza del cáncer implica que tumores que surgen de células del linaje astrocítico son los tumores primarios más comunes del sistema nervioso central (Russell & Rubinstein, 1989). La mayoría de estos tumores ocurren en la población adulta. Los tumores cerebrales primarios también explican el cáncer sólido más común en la población paciente pediátrica y la segunda causa importante de muertes por cáncer en niños menores de 15 años de edad. En 1994 se diagnosticaron unos estimados 18.500 nuevos casos de tumores cerebrales primarios (Boring et al., 1994). Los estudios epidemiológicos muestran que la incidencia de tumores cerebrales está aumentando y representa la tercera causa más común de muerte por cáncer entre pacientes de 18 a 35 años de edad. Debido a su localización dentro del cerebro y a la infiltración típica de las células tumorales dentro de los tejidos de alrededor, con frecuencia la intervención terapéutica con éxito para tumores cerebrales primarios está limitada. Desafortunadamente, aproximadamente dos terceras partes de estos individuos afectados sucumbirán a la enfermedad en dos años. Los tumores intracraneales más comunes en adultos surgen de células del linaje glial y ocurre aproximadamente en una frecuencia de 48% de glioblastoma multiforme (GBM), 21% de astrocitomas (A) (anaplástica (AA) y de bajo grado) y 9% de ependimomas y oligodendrogliomas (Levin et al., 1993).
Los estudios genéticos han implicado diversos genes, y sus correspondientes productos proteicos, en la oncogénesis de los tumores cerebrales primarios. Entre las diversas alteraciones informadas están: amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico y uno de sus ligandos, transformación del factor alfa de crecimiento, N-myc; gli, maduración por corte y empalme y expresión de los receptores del factor de crecimiento de fibroblasto alterado, y pérdida de función de p53, p16, Rb, genes 1 y 2 de neurofibromatosis, DCC y genes supresores de tumor putativos en los cromosomas 4, 10, 17 (no p53), 19, 22 y X (Wong et al., 1987; El-Azouzi et al., 1989; Nishi et al., 1991; James et al., 1988; Kamb et al., 1994; Henson et al., 1994; Yamaguchi et al., 1994; Bianchi et al., 1994; Ransom et al., 1992; Rasheed et al., 1992; Scheck y Coons, 1993; Von Demling et al., 1994; Rubio et al., 1994; Ritland et al., 1995).
Las alteraciones más frecuentes incluyen la amplificación del receptor de EGF (
La citogenética y estudios de deleción alélica en GBMs posteriores claramente han demostrado alteraciones genéticas moleculares frecuentes y extensas asociadas con el cromosoma 10 (Binger et al., 1988; Ransom et al., 1992; Rasheed et al., 1992; James et al., 1988: Fujimoto et al., 1989; Fults et al., 1990, 1993; Karlbom et al., 1993; Rasheed et al., 1995; Sonoda et al., 1996; Albarosa et al., 1996). Los análisis citogenéticos han mostrado claramente la alteración del cromosoma 10 como una ocurrencia común en GBMs, con el 60% de tumores que presentan alteración. Los estudios de deleción alélica de GBMs también han revelado desequilibrios alélicos muy frecuentes asociados con el cromosoma 10 (90%). Sin embargo, las pérdidas son tan extensas y frecuentes que mediante estos análisis se podría definir inequívocamente la no sublocalización cromosómica de una pérdida constante.
Varios estudios recientes han implicado la región 10q25-26, específicamente una región de 17 cM desde D10S190 a D10S216. Una región telomérica desde D10S587 a D10S216 estaba implicada mediante análisis de deleción alélica usando una serie de gliomas de grado bajo y alto que presentan solamente una pérdida parcial de cromosoma 10 (Rasheed et al., 1995). Esta región (
El brazo corto del cromosoma 10 también ha estado implicado en contener otro gen supresor de tumor. Los estudios primero proporcionaron evidencia funcional de un gen supresor de tumor en 10p en glioma (Steck et al., 1995) lo cual más tarde se mostró para próstata (Sánchez et al., 1995; Murakami et al., 1996). El último estudio ha implicado una región de 11 cM entre D10S1172 y D10S527. Los estudios de deleción alélica de gliomas han mostrado deleción extensa en 10p, pero de nuevo, no se ha alcanzado una localización firme (Karlbom et al., 1993; Kimmelman et al., 1996; estas regiones del cromosoma 10 se muestran en la Fig. 1, más adelante). Además, también se ha mostrado que la amplificación del receptor de EGF ocurre casi exclusivamente en tumores que tenían deleciones en el cromosoma 10, sugiriendo una posible relación entre estas alteraciones genéticas (Von Deimling et al., 1992).
También se han informado de deleciones en el brazo largo, de particularmente 10q24, para carcinomas de próstata, renales, uterinos, de pulmón de célula pequeña, endometriales, meningioma y leucemias graves de célula T (Carter et al., 1990; Morita et al., 1991; Herbst et al., 1984; Jones et al., 1994; Rempel et al., 1993; Peiffen et al., 1995; Petersen et al., 1997). Recientemente, estudios detallados sobre el carcinoma de próstata han demostrado que (1) el brazo corto y largo del cromosoma 10 parece totalmente contener genes supresores de tumor y (2) la localización del gen supresor del brazo largo se mapea en el límite 10q23-24 (Gray et al., 1995; Ittmann, 1996, Trybus et al., 1996). La región de la deleción común identificada por estos tres grupos se centra alrededor de D10S215 y se extiende aproximadamente 10 cM (Fig. 1). La región se solapa con nuestra región candidata, sin embargo,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un polipéptido supresor de tumor designado TS10q23.3 seleccionado entre el grupo que consiste en:
2. Un fragmento del polipéptido mostrado en la SEC. ID. Nº: 1 adecuado como antígeno para anticuerpos provocadores específicos para uno o más polipéptidos como el de la reivindicación 1, en el que dicho fragmento incluye residuos contiguos de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400 ó más aminoácidos de longitud.
3. El polipéptido de la reivindicación 1 o fragmento de la reivindicación 2 el cual se conjuga a una molécula vehículo.
4. Una proteína de fusión que comprende el polipéptido de la reivindicación 1 o el fragmento de la reivindicación 2.
5. Un anticuerpo que se une específicamente a un polipéptido de la reivindicación 1 o a un fragmento de la reivindicación 2.
6. El anticuerpo de la reivindicación 5 el cual es un anticuerpo monoclonal.
7. El anticuerpo de la reivindicación 6, el cual está marcado con una marca detectable.
8. El anticuerpo de la reivindicación 6, el cual es útil en procedimientos inmunoquímicos o inmunohistoquímicos.
9. El anticuerpo de la reivindicación 8, en el que dicho procedimiento inmunoquímico es un método ELISA o transferencia Western.
10. El anticuerpo de la reivindicación 8, en el que dicho procedimiento inmunohistoquímico es tinción de tejido.
11. El anticuerpo de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en el que dicho anticuerpo es un reactivo no cruzado con otros polipéptidos humanos.
12. Una célula de hibridoma que procede de un anticuerpo monoclonal de la reivindicación 6.
13. Un método para producir anticuerpos que se unen específicamente a un polipéptido de la reivindicación 1 o un fragmento de la reivindicación 2 que comprende el uso de dicho polipéptido o dicho fragmento como inmunógeno.
14. Un ácido nucleico seleccionado del grupo que consiste en:
o la cadena complementaria de dicha secuencia de nucleótido.
15. El ácido nucleico de la reivindicación 14, en el que el polipéptido codificado es un polipéptido de murine, canino o humano.
16. Un ácido nucleico que comprende
17. El ácido nucleico de la reivindicación 16, que comprende además una señal de poliadenilación enlazada de manera operable a dicha secuencia de codificación.
18. El ácido nucleico de la reivindicación 17, que comprende además un origen de replicación.
19. Un vector de expresión o un vector vírico que comprende el ácido nucleico de la reivindicación 18.
20. Un oligonucleótido de entre 10 y 50 bases consecutivas del ácido nucleico de la reivindicación 14 ó 15, o complementario al mismo.
21. El oligonucleótido de la reivindicación 20 útil para la cuantificación de un ARNm que codifica el polipéptido TS10q23.3 de la reivindicación 1 o para la secuenciación de ADN.
22. Un método de diagnosis del cáncer o ascenso del desarrollo de cáncer o metástasis en un sujeto humano que comprende la determinación en una muestra de dicho sujeto si hay una mutación puntual, deleción o inserción en una secuencia de nucleótidos de TS10q23.3 de dicho sujeto en comparación con la región codificadora de la secuencia de nucleótido mostrada en la SEC. ID. Nº: 2, siendo dicha mutación puntual, deleción o inserción indicativa de cáncer o ascenso del desarrollo de cáncer o metástasis.
23. El método de la reivindicación 22, en el que dicho cáncer está seleccionado entre el grupo que consiste en cerebro, glioblastoma, meduloblastoma, astrocitoma, oligodendroglioma, ependimoma, pulmón, hígado, bazo, riñón, páncreas, intestino delgado, células sanguíneas, ganglio linfático, colon, pecho, endometrio, estómago, próstata, testículo, ovario, piel, cabeza y cuello, esófago y médula ósea.
24. El método de la reivindicación 22, en el que dicha mutación, deleción o inserción puntual está seleccionada entre el grupo que consiste en:
25. El uso de
para determinar la expresión de una secuencia de nucleótidos TS10q23.3 en las células de una muestra.
26. El uso de la reivindicación 25, que comprende el ensayo de un ácido nucleicos TS10q23.3 o polipéptido en la muestra.
27. El uso de la reivindicación 26 que comprende la cuantificación de la cantidad de ARNm de TS10q23.3.
28. Una composición farmacéutica que comprende una construcción de expresión que comprende un ácido nucleico de la reivindicación 14, un polipéptido de la reivindicación 1 o un anticuerpo de la reivindicación 5.
29. El uso de un polipéptido de la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
30. Un polipéptido de la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de cáncer.
31. El uso de un ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19 para la producción de un medicamento para el tratamiento de cáncer, en el que dicho ácido nucleico es capaz de expresar el polipéptido de la reivindicación 1 en las células tumorales asociadas con dicho cáncer.
32. Un ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19 para usar en el tratamiento de cáncer, en el que dicho ácido nucleico es capaz de expresar el polipéptido de la reivindicación 1 en las células tumorales asociadas con dicho cáncer.
33. Un mamífero no humano transgénico en el cual ambas copias del gen codificador del supresor de tumor TS10q23.3 de la reivindicación 1 están interrumpidas o reemplazadas con otro gen.
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