Promotores de la apoptosis de N-sulfonilcarboximidamida.

Un compuesto de fórmula (I)

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo,

donde A es fenilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, ciano, halo, haloalquilo y nitro; R2 es -NR5R6; R3 es hidrógeno; R4 es piperidinilo, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilideno, (cicloalquil) alquilo, y heterociclilalquilo, donde el arilo como tal o como parte de otro grupo es fenilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, fenilo, halo y haloalquilo, y donde heterociclilo es tienilo; R5 es hidrógeno y R6 es fenilsulfanilalquilo, cuya porción alquílica puede estar sustituida adicionalmente opcionalmente con morfolinilo o NRaRb, donde Ra y Rb son alquilo; y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, y halo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/016311.

Solicitante: ABBOTT LABORATORIES.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: CHAD 0377/AP6A-1 100 ABBOTT PARK ROAD ABBOTT PARK IL 60064-3500 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BRUNCKO, MILAN, ELMORE, STEVEN, W., PARK,Cheol-Min.

Fecha de Publicación: 10 de Mayo de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/445 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D211/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos al átomo de nitrógeno del ciclo.
C07D211/18 C07D 211/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
C07D211/22 C07D 211/00 […] › por átomos de oxígeno.
C07D211/32 C07D 211/00 […] › por átomos de oxígeno.
C07D211/46 C07D 211/00 […] › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.
C07D211/48 C07D 211/00 […] › que tienen un átomo de carbono acíclico unido en posición 4.
C07D211/70 C07D 211/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
C07D241/04 C07D […] › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › sin dobles enlaces entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
C07D295/06 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › sustituidos por átomos de halógeno o radicales nitro.
C07D295/14 C07D 295/00 […] › sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
C07D295/155 C07D 295/00 […] › en que los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de carbono tienen tres enlaces a heteroátomos separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
C07D295/205 C07D 295/00 […] › Radicales derivados de ácidos carbónicos.
C07D409/06 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

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Fragmento de la descripción:

Promotores de la Apoptosis de N-Sulfonilcarboximidamida

5 Campo Técnico

La presente invención se refiere a N-sulfonilcarboximidamidas sustituidas que son útiles para promover la apoptosis, métodos para elaborar los compuestos, y composiciones que contienen los compuestos.

Antecedentes de la Invención

La apoptosis es un modo de muerte celular en el que la célula comete suicidio para asegurar el desarrollo apropiado del organismo o para destruir las células que representan una amenaza para la integridad del organismo. Morfológicamente, la apoptosis esta caracterizada por la evaginación de la membrana plasmática, la contracción del

citoplasma y el núcleo, y la fragmentación en partículas que son envueltas por células fagocíticas. Si bien la apoptosis juega un papel crítico en el desarrollo normal, se cree que su deterioro es un factor significativo en la etiología de enfermedades tales como cáncer, trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, e infecciones virales. Por el contrario, el incremento de la apoptosis ha sido vinculado al SIDA y a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, el ictus, y la enfermedad de Alzheimer.

Bcl-XL es una proteína que, en células sanas, es expresada en las membranas externas de la mitocondria, el retículo endoplásmico, y la envoltura nuclear. Su función es unirse a complejos de proteína/proteasa específicos y evitar la apoptosis celular. Durante el deterioro interno de la célula los complejos de proteína/proteasa se relajan, y hacen que comience el proceso de apoptosis. Una expresión al alza de Bcl-XL, a menudo presente en células cancerosas y

otras células enfermas, da como resultado el bloqueo de las señales apoptóticas y permite que las células proliferen. Se cree que mediante el bloqueo de Bcl-XL, se puede inducir la apoptosis en células enfermas, y se puede proporcionar una terapia eficaz contra el cáncer y otras enfermedades ocasionadas por el deterioro del proceso apoptótico. Basándose en estos descubrimientos y en la ausencia de inhibidores de Bcl-XL de molécula pequeña de las terapias actuales contra el cáncer, existe una continua necesidad de compuestos que puedan desencadenar la apoptosis a través de la inhibición de la familia de proteínas Bcl.

En el documento US 2002/0086887 se describen N-Bencilarilsulfonamidas que son útiles para promover la apoptosis. Asimismo, en el documento WO 03/080586 se describen promotores de la apoptosis de N-sulfonilurea.

35 Compendio de la Invención

En su realización principal la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde

A es fenilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, ciano, halo, haloalquilo y nitro;

45 R2 es -NR5R6; R3 es hidrógeno; R4 es piperidinilo, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilideno, (cicloalquil) alquilo, y heterociclilalquilo, donde el arilo como tal o como parte de otro grupo es fenilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, fenilo, halo y haloalquilo, y donde heterociclilo es tienilo; R5 es hidrógeno y R6 es fenilsulfanilalquilo, cuya porción alquílica puede estar sustituida opcionalmente adicionalmente con morfolinilo o NRaRb, donde Ra y Rb son alquilo; y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, y halo.

55 En una realización preferida la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde R15 es hidrógeno.

Los ejemplos de los compuestos de la invención son N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (2-fluorobencil) -4-metoxi-1piperidinil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4, 4-dimetil-1-piperidinil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (R) -5- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) pentil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4, 4-dimetil-1-piperidinil) becenocarboximidamida; 4- (4, 4-dimetil-1-piperidinil) -N- ( (3-nitro-4- ( (2- (fenilsulfanil) etil) amino) fenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4-bencil-4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (ciclohexilmetil) -4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (2, 4-difluorobencil) -4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4-metoxi-4- (2-metilbencil) -1piperidinil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (4-fluorobenciliden) -1-piperidinil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (2- (trifluorometil) benciliden) 1-piperidinil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (3-tienilmetilen) -1-piperidinil) becenocarboximidamida; 4- (4-metoxi-4- (2-metilbencil) -l-piperidinil) -N- ( (3-nitro-4- ( (2- (fenilsulfanil) etil) amino) fenil) sulfonil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( (1, 1-dimetil-2- (fenilsulfanil) etil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4-metoxi-4- (2-metilbencil) -1-piperidinil) becenocarboximidamida; 4- (4-metoxi-4- (2-metilbencil) -1-piperidinil) -N- ( (4- ( ( (1R) -3- (4-morfolinil) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetil) -4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (3-nitro-4- ( (2- (fenilsulfanil) etil) amino) fenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetil) -4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (4- ( (1, 1-dimetil-2- (fenilsulfanil) etil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetil) -4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (4- ( ( (1R) -3- (4-morfolinil) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetilen) -1-piperidinil) -N'- ( (3-nitro-4- ( (2- (fenilsulfanil) etil) amino) fenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetilen) -1-piperidinil) -N'- ( (4- ( (1, 1-dimetil-2- (fenilsulfanil) etil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetilen) -1-piperidinil) -N'- ( (4- ( ( (1R) -3- (4-morfolinil) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; N'- ( (3-nitro-4- ( (2- (fenilsulfanil) etil) amino) fenil) sulfonil) -4- (4- (2- (trifluorometil) benciliden) -1-piperidinil) becenocarboximidamida; N'- ( (4- ( (1, 1-dimetil-2- (fenilsulfanil) etil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (2- (trifluorometil) benciliden) -1-piperidinil) becenocarboximidamida; y N'- ( (4- ( ( (1R) -3- (4-morfolinil) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (2- (trifluorometil) benciliden) 1-piperidinil) becenocarboximidamida.

En otra realización, la presente invención describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, combinado con un portador terapéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en un método para promover la apoptosis en un mamífero con una necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

Descripción Detallada de la Invención

Los compuestos de la presente invención comprenden N-sulfonilcarboximidamidas sustituidas que son útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por la apoptosis.

Según se utiliza en la presente memoria descriptiva los siguientes términos tienen los significados indicados:

El término "alquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo de cadena lineal o ramificada... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde A es fenilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, ciano, halo, haloalquilo y nitro; R2 es -NR5R6; R3 es hidrógeno; R4 es piperidinilo, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilideno, (cicloalquil) alquilo, y heterociclilalquilo, donde el arilo como tal o como parte de otro grupo es fenilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, fenilo, halo y haloalquilo, y donde

heterociclilo es tienilo; R5 es hidrógeno y R6 es fenilsulfanilalquilo, cuya porción alquílica puede estar sustituida adicionalmente opcionalmente con morfolinilo o NRaRb, donde Ra y Rb son alquilo; y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, y halo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde R15 es hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en

N- ( (4- ( ( (1 R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3 - nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (2-fluorobencil) 4

metoxi-1-piperidinil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4, 4-dimetil-1-piperidinil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (1R) -5- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) pentil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) 4- (4, 4-dimetil-1-piperidinil) bezenecarboximidamida; 4- (4, 4-dimetil-1-piperidinil) -N- ( (3-nitro-4- ( (2- (fenilsulfanil) etil) amino) fenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4-bencil-4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (ciclohexilmetil) -4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) 3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida;

4- (4- (2, 4-difluorobencil) -4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4-metoxi-4- (2-metilbencil) -1 - piperidinil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (4-fluorobenciliden) -1-piperidinil) bencenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (2- (trifluorometil) benciliden) -1-piperidinil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( ( (1R) -3- (dimetilamino) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (3-tionilmetilen) -1piperidinil) becenocarboximidamida;

45 4- (4-metoxi-4- (2-metilbencil) -1-piperidinil) -N- ( (3-nitro-4- ( (2- (fenilsulfanil) etil) amino) fenil) sulfonil) becenocarboximidamida; N- ( (4- ( (1, 1-dimetil-2- (fenilsulfanil) etil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4-metoxi-4- (2-metilbencil) -1-piperidinil) becenocarboximidamida; 4- (4-metoxi-4- (2-metilbencil) -1-piperidinil) -N- ( (4- ( ( (1R) -3- (4-morfolinil) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3nitrofenil) sulfonil) becenocarbaximidamida; 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetil) -4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (3-nitro-4- ( (2- (fenilsulfanil) etil) amino) fenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetil) -4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (4- ( (1, 1-dimetil-2- (fenilsulfanil) etil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida;

55 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetil) -4-metoxi-1-piperidinil) -N- ( (4- ( ( (1R) -3- (4-morfolinil) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetilen) -1-piperidinil) -N'- ( (3-nitro-4- ( (2- (fenilsulfanil) etil) amino) fenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetilen) -1-piperidinil) -N'- ( (4- ( (1, 1-dimetil-2- (fenilsulfanil) etil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; 4- (4- (1, 1'-bifenil-2-ilmetilen) -1-piperidinil) -N'- ( (4- ( ( (1R) -3- (4-morfolinil) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3nitrofenil) sulfonil) becenocarboximidamida; N'- ( (3-nitro-4- ( (2- (fenilsulfanil) etil) amino) fenil) sulfonil) -4- (4- (2- (trifluorometil) benciliden) -1-piperidinil) becenocarboximidamida;

N'- ( (4- ( (1, 1-dimetil-2- (fenilsulfanil) etil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (2- (trifluorometil) benciliden) -1-piperidinil) becenocarboximidamida; y N'- ( (4- ( ( (1R) -3- (4-morfolinil) -1- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) -3-nitrofenil) sulfonil) -4- (4- (2- (trifluorometil) benciliden) -1-piperidinil) becenocarboximidamida.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, combinado con un portador terapéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la

promoción de la apoptosis, en la prevención de metástasis de tumores o en el tratamiento del cáncer en un 15 mamífero que tenga una necesidad reconocida de tal tratamiento.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para su uso como fármaco.

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