Comprimidos farmacéuticos de aripiprazol cristalino de tipo II.

Una composición farmacéutica en forma de un comprimido, que comprende de 1 a 50 mg de aripiprazol de tipo II que tiene un punto de fusión de 150 ºC y un patrón de XRPD representado en la Figura 1,

y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo dichos excipientes (a) una o más cargas de poliol, (b) uno o más aglutinantes (c) uno o más disgregantes y (d) un lubricante.

Comprimidos farmacéuticos de aripiprazol cristalino de tipo II Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para comprimidos que contienen aripiprazol cristalino de tipo II y excipientes farmacéuticamente aceptables.

El aripiprazol o, más correctamente, el 7-[4-[4-(2,3-d¡clorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-d¡h¡drocarboestirilo, es un compuesto de fórmula (1).

Se trata de una sustancia farmacéuticamente activa, disponible en el mercado, útil para el tratamiento de la esquizofrenia y del trastorno bipolar. Se desvela en los documentos EP 367141/US 56528. El producto comercializado es la base libre del compuesto del título (1).

En el documento US 56528, se preparó aripiprazol en estado sólido mediante una recristalización doble de aripiprazol bruto en etanol, generando cristales incoloros en escamas con un punto de fusión de 139 a 139,5 2C. En un artículo de Aoki ("Study on Crystal Transformation of Aripiprazole", The Fourth Japan-Korea Symposium on Separation Technology, pág. 937 ff (1996)), dicha forma en estado sólido se designó aripiprazol de tipo I, y se identificó como una forma anhidra. Aoki también enseña que el aripiprazol de tipo I se puede convertir en un aripiprazol de tipo II mediante calentamiento a 13-14 2C durante 15 horas. Este producto también es una forma anhidra con un punto de fusión de 15 2C. Al recristalizar aripiprazol tanto de tipo I como de tipo II en un disolvente alcohólico que contenía agua hasta un 2 %, el producto fue un aripiprazol hidratado marcado como de tipo III por Aoki. El aripiprazol de tipo III se puede convertir en tipo I calentando a 8 2C.

El documento WO 3/26659 (EP 133249) enseña que el aripiprazol de tipo I, la supuesta forma sólida original del aripiprazol, es significativamente higroscópico. En un esfuerzo por encontrar una forma de aripiprazol que tenga una higroscopicidad reducida y mejores cualidades de procesamiento, se describen siete formas cristalinas (A-G).

La Forma A hidratada se muestra como un producto intermedio útil para la fabricación de formas anhidras. La Forma A hidratada se puede preparar mediante la molienda del tipo III hidratado de Aoki. Contrariamente a la Forma III hidratada convencional, la Forma A hidratada no presenta un pico endotérmico agudo de deshidratación a 123,5 2C en TGA, sino que tiene un pico endotérmico gradual entre 6 y 12 2C.

La Forma B anhidra, que parece ser la forma cristalina preferida, no es higroscópica; es decir, menos del ,4 % de absorción de agua en 24 horas, y es una forma cristalina estable. Se puede preparar mediante el calentamiento de la Forma A hidratada, preferentemente a 9-125 2C durante 3-5 horas o mediante el calentamiento del aripiprazol de tipo l/tipo II a 9-125 2C. Aunque la Forma B anhidra del documento WO 3/26659 no es higroscópica, tiene el inconveniente de no ser adecuada para la molienda. En concreto, si se intenta molerla con el fin de crear tamaños de partícula pequeños tales como de 5 micrómetros o inferiores, la sustancia molida tiende a adherirse a la fresadora dificultando el proceso industrial. Para superar dicho problema, el documento WO 3/26659 enseña la formación de la Forma A hidratada de aripiprazol, la molienda de la forma A hidratada hasta el tamaño deseado y luego la conversión por calor en la Forma B anhidra.

A continuación, se resume brevemente el resto de formas anhidras desveladas en dicho documento:

Forma C: preparada mediante el calentamiento de un aripiprazol anhidro hasta 14-15 2C. Pico endotérmico a aproximadamente 15,2 2C.

Forma D: preparada mediante la recristalización del aripiprazol anhidro en tolueno. Picos endotérmicos a 136,8 y 141,6 2C.

Forma E: preparada mediante el doble calentamiento, la disolución y la cristalización del aripiprazol en acetonitrilo con cristalización a aproximadamente 7 2C. Pico endotérmico a 146,5 2C.

Forma F: preparada mediante el calentamiento de una suspensión de aripiprazol anhidro en acetona. Picos endotérmicos a 137,5 y 149,8 2C.

(1)

H

Forma G: preparada disponiendo el estado vitreo del aripiprazol anhidro en un recipiente sellado y manteniéndolo a temperatura ambiente durante al menos 2 semanas. Pico exotérmico a 122,7 2C, pico endotérmico a 141, 2C.

Más recientemente, en la solicitud provisional de EE.UU. con N2 de serie 6/662.552, presentada el 17 de marzo de 25, y en el documento 6/692.557, presentado el 22 de junio de 25, se han desvelado técnicas para la cristalización del aripiprazol de tipo II directamente en una solución. En general, se encontró que el tipo II se puede obtener mediante precipitación en 2-propanol, dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano, siendo una realización preferida una mezcla de 2-propanol y acetato de etilo, especialmente a temperaturas algo elevadas. De manera similar, el documento W25/58835 también pretende tener aripiprazol de tipo II cristalizado directamente.

Aunque se conocen diversos polimorfos de aripiprazol cristalino, se cree que el producto de aripiprazol comercial usa aripiprazol de tipo I. Sin embargo, el producto comercial aparentemente tiene sensibilidad a la humedad en tanto en cuanto el producto estadounidense está envasado con una gran cantidad de desecante (3 mg en lugar de los 2 mg de desecante habituales) y el producto de la UE está envasado en blíster de lámina aluminio-aluminio protectores de la humedad.

Sería deseable formar una composición de aripiprazol para comprimidos que sea menos sensible a la humedad que el producto comercial actual.

Sumario de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de que el aripiprazol cristalino de tipo II forma composiciones farmacéuticas para comprimidos que tienen una mayor estabilidad en comparación con el comprimido de aripiprazol disponible en el mercado, que presumiblemente contiene el tipo I. Por consiguiente, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de comprimido que comprende de 1 a 5 mg de aripiprazol de tipo II que tiene un punto de fusión de 15 2C y un patrón de XRPD representado en la Figura 1, y excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes generalmente incluyen (a) una o más cargas de poliol tales como lactosa, sorbitol, manitol, etc.; (b) uno o más aglutinantes tales como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, PVP, almidón, etc.; (c) uno o más disgregantes tales como glicolato de almidón sódico, crospovidona, croscarmelosa de sodio, etc.; y (d) un lubricante tal como estearato de magnesio. En general, el aripiprazol está sin moler y normalmente tiene un tamaño medio de partícula inferior a 4 micrómetros. En cuanto a la distribución del tamaño de partícula, por lo general, el dgo no es superior a 7 micrómetros y más normalmente no es superior a 5 micrómetros.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 representa un ejemplo del patrón de XRPD del aripiprazol de tipo II.

La Fig. 2A muestra la disolución de comprimidos comerciales en diversas condiciones de almacenamiento en medios a pH 1,2. El perfil de disolución (aparato USP II) se midió en 9 mi de SGF a una velocidad de rotación de 6 rpm y una temperatura de 37,5 2C.

La Fig. 2B muestra la disolución de comprimidos comerciales en diversas condiciones de almacenamiento en medios a pH 4,5. El perfil de disolución (aparato USP II) se midió en 9 mi de tampón de acetato a pH 4,5 a una velocidad de rotación de 6 rpm y una temperatura de 37,5 2C.

La Fig. 3A muestra la disolución de los comprimidos de la invención en diversas condiciones de almacenamiento en medios a pH 1,2. (Las mismas condiciones que en la Figura 2A).

La Fig. 3B muestra la disolución de los comprimidos de la invención en diversas condiciones de almacenamiento en medios a pH 4,5. (Las mismas condiciones que en la Figura 2B).

Descripción detallada de la invención

La invención se basa en el sorprendente hallazgo de que los comprimidos que contienen aripiprazol de tipo II tienen una mayor estabilidad en condiciones de almacenamiento. En particular, se descubrió que los comprimidos comerciales de aripiprazol pueden mostrar un cambio pronunciado en el perfil de disolución en los medios de tampón de acetato a pH 4,5 tras su almacenamiento en una placa abierta a 4 2C. Sin embargo, no se observó dicho cambio en la disolución en fluido gástrico simulado (SGF) a pH 1,2. En general, la solución de tampón de acetato predice la disolución en el estómago de un paciente que tiene comida (condición de "alimentado") mientras que el SGF se usa para predecir la disolución en el estómago de un paciente sin comida (condición de "ayuno"). El cambio en el perfil de liberación... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica en forma de un comprimido, que comprende de 1 a 5 mg de aripiprazol de tipo II que tiene un punto de fusión de 15 2C y un patrón de XRPD representado en la Figura 1, y excipientes

farmacéuticamente aceptables, incluyendo dichos excipientes (a) una o más cargas de poliol, (b) uno o más aglutinantes (c) uno o más disgregantes y (d) un lubricante.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho aripiprazol tiene una distribución del tamaño de partícula tal que el dgo no es superior a 5 micrómetros.

3. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicho aripiprazol no está molido.

4. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en la que dicho comprimido se prepara mediante granulación en húmedo.

5. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en la que dicha carga de poliol (a) se selecciona entre lactosa, sorbitol, manitol y combinaciones de los mismos.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha carga de poliol (a) es lactosa monohidratada.

7. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en la que dicha carga de poliol (a) está contenida en la cantidad más alta de dichos excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en la que dicho aglutinante (b) comprende celulosa 25 microcristalina, hidroxipropilcelulosa o combinaciones de las mismas.

9. La composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, en la que dicho disgregante (c) es glicolato de almidón sódico y dicho lubricante (d) es estearato de magnesio.