Síntesis de paliperidona.

Un proceso que comprende:

a) acilar, en condiciones de Vilsmeier-Haack o de Friedel-Crafts,

un compuesto de fórmula (5)en la que G se selecciona del grupo que consiste en (i) un grupo saliente A seleccionado de entre halo, porejemplo, cloro, bromo o yodo; y sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi,bencenosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi o 4-metoxibencenosulfoniloxi; (ii) un grupo de fórmula

en la que L representa un grupo saliente reactivo de cierre de anillo, por ejemplo, flúor; y (iii) un grupo de fórmulapara formar un compuesto de fórmula (6)

en la que R' representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C19 y G es como se ha definido anteriormente; yb) transformar dicho compuesto de fórmula (6) con un compuesto peroxo para formar un compuesto de fórmula(1)

en la que R es hidrógeno o grupo acilo C1-C20 y G es como se ha definido anteriormente, y preferentemente Grepresenta dicho grupo saliente A, preferentemente cloro.

Síntesis de paliperidona La paliperidona, o 9-hidroxi-risperidona (químicamente: (±) -3- (2- (4- (6-fluoro-1, 2-bencisoxazol-3-il) -1-piperidinil) etil) 6, 7, 8, 9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-4-ona) de fórmula (I) :

es un importante metabolito humano del fármaco antipsicótico conocido risperidona. Se comercializa en comprimidos para una administración oral bajo la marca comercial INVEGATM (Janssen, L.P.) para el tratamiento de la esquizofrenia. La paliperidona tiene un centro de actividad óptica (el carbono de la posición 9) ; ambos enantiómeros son conocidos, pero el compuesto comercializado es un racemato.

La paliperidona (incluyendo las formas enantioméricas de la misma) se ha divulgado en el documento EP 368388 (US 5158952) . El mismo documento también divulga ésteres de paliperidona con ácidos carboxílicos que tienen la fórmula (II) (R' = alquilo C1-19) .

Un compuesto éster preferido (II) es el palmitato de paliperidona, que actualmente se encuentra en fase de 20 desarrollo para su uso en composiciones inyectables con acción prolongada.

Ya se han divulgado varios procesos para preparar compuestos de fórmula (I) y (II) de manera general en el documento EP 368388. Un proceso se basa en un alquilación de un 3-piperidinil-1, 2-bencisoxazol de la fórmula (2) con el compuesto de fórmula (1.1) , en la que R es hidrógeno o un grupo acilo C1-C20, y A representa un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo; sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi y grupos salientes similares.

Otro proceso conocido se basa en la reacción del mismo compuesto (1.1) con un compuesto de oxima (3) , en el que L es un grupo saliente reactivo, seguida por el cierre de anillo del anillo de isoxazol en el producto intermedio (4) :

Por otra parte, los ésteres de fórmula (II) se pueden preparar mediante la acilación de paliperidona (I) por un agente de acilación (por ejemplo, haluro de acilo o anhídrido de acilo) .

Como es evidente, los compuestos de fórmula general (1.1) son productos intermedios de valor en la fabricación de paliperidona (I) , así como los ésteres de paliperidona de fórmula (II) . Un ejemplo típico del producto intermedio de fórmula general (1.1) es el compuesto 3- (2-cloroetil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1, 2-a]pirimidin-4ºna de fórmula (1a)

Un proceso conocido para la fabricación de los compuestos de fórmula general (1.1) se basa en preparar el 15 correspondiente material de partida O-protegido, seguido de una desprotección reductora. A continuación, se muestra un ejemplo de tal proceso para la fabricación de (1a) en el Esquema I (Bn es grupo bencilo)

Esquema I

El rendimiento de tal proceso es generalmente bajo, por ejemplo, del 50 %, y el compuesto (1a) no se obtiene fácilmente como un compuesto cristalino en las condiciones de reacción habituales, lo que también es desventajoso.

Como la paliperidona es estructuralmente muy similar al fármaco antipsicótico conocido risperidona, cuya síntesis es muy conocida y elaborada, sería conveniente usar risperidona o sus materiales de partida en la síntesis de la paliperidona y sus análogos de O-acilo. Por ejemplo, los materiales de partida de la risperidona de fórmula (5.1) , que carece del grupo 9-OH de la fórmula (1) que se necesita en la paliperidona final, están disponibles en el mercado (A=Cl) y se pueden producir con buenos rendimientos.

Sin embargo, no se ha divulgado en la técnica ningún proceso para la conversión del compuesto (5.1) (o sus productos intermedios posteriores a través de risperidona) en el compuesto (1.1) (y los correspondientes productos intermedios posteriores a través de paliperidona) . Por lo tanto, un descubrimiento de tal proceso es deseable.

Resumen de la invención La presente invención se refiere al descubrimiento de una ruta de síntesis para proporcionar un grupo 9-hidroxi o éster en risperidona o sus productos intermedios/material de partida, siendo, por lo tanto, útil en la fabricación de paliperidona, sus derivados, productos intermedios y/o materiales de partida. Un primer aspecto de la invención se refiere a un proceso que comprende:

a) acilar, en condiciones de Vilsmeier-Haack o de Friedel-Crafts, un compuesto de fórmula (5)

en la que G se selecciona del grupo que consiste en (i) un grupo saliente A seleccionado de entre halo, por 25 ejemplo, cloro, bromo o yodo, o sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi o 4-metoxibencenosulfoniloxi; (ii) un grupo de fórmula

en la que L representa un grupo saliente reactivo de cierre de anillo, por ejemplo, flúor; y (iii) un grupo de fórmula

para formar un compuesto de fórmula (6)

en la que R' representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C19 y G es como se ha definido anteriormente; y b) transformar dicho compuesto de fórmula (6) con un compuesto peroxo para formar un compuesto de fórmula (1)

representa (i) o (ii) , el proceso puede comprender además convertir el compuesto de fórmula (1) en un compuesto de fórmula (10)

en la que R es hidrógeno o un grupo acilo C1-C20, y preferentemente R es hidrógeno. Cuando G es (iii) , entonces el compuesto resultante de fórmula (1) es un compuesto de fórmula (10) .

Si R de la fórmula (1) o (10) es hidrógeno, el proceso puede estar seguido de una etapa que comprende la conversión del hidrógeno en grupo acilo C1-C20 y, por el contrario, si R es grupo acilo C1-C20, el proceso puede estar 15 seguido de una etapa que comprende la conversión del grupo acilo C1-C20 en hidrógeno.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere al descubrimiento de un proceso de dos etapas para la adición de un grupo 9

hidroxi/9-aciloxi a un sistema de anillos de piridopirimin-4-ona. Mediante el uso de la invención, se puede modificar más fácilmente la síntesis de la risperidona para producir paliperidona o sus ésteres. A continuación, se muestra una visión general de las posibles modificaciones, en la que la flecha de reacción doble representa las etapas de acilación y transformación de la presente invención:

A la izquierda, se reflejan dos rutas convencionales para la fabricación de risperidona a partir de un compuesto de fórmula (5) en la que G representa un grupo saliente "A" y se indica como el compuesto (5.1) . Cuando se somete un compuesto de (5.1) a las etapas de acilación y transformación según la presente invención, se produce el material 5 de partida de paliperidona clásica (o su éster) , que se indica como (1.1) ; por ejemplo, un compuesto de fórmula (1) en la que G representa un grupo saliente "A." Las dos etapas de la presente invención se pueden llevar a cabo más tarde en el proceso de la risperidona y/o en la propia risperidona, por ejemplo, usando un compuesto de fórmula (5.3) como el compuesto de fórmula (5) , produciendo un compuesto de fórmula (10) , por ejemplo, paliperidona o sus ésteres.

Para mayor claridad, a menos que se indique específicamente lo contrario, todas las fórmulas y los compuestos mencionados en la presente memoria incluyen las sales de los mismos, especialmente sales farmacéuticamente aceptables, así como los isómeros individuales y las mezclas de isómeros incluyendo mezclas racémicas. Además, una "etapa" puede incluir múltiples reacciones, condiciones y/o reactivos, que se pueden añadir una o más veces, y

no se limita a un único hecho. Por lo tanto, el proceso de "dos etapas" de la invención se caracteriza por las dos etapas generales de acilación y transformación, según lo prescrito en la presente memoria, y no se limita a dos manipulaciones o hechos específicos.

El proceso de dos etapas de la invención se describirá e ilustrará con referencia a compuestos de fórmula (5) en la 20 que "G" representa un grupo saliente "A". La reacción se puede representar de la siguiente manera: en la que R es hidrógeno o grupo acilo C1-C20; R' es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C19; y A es un grupo saliente seleccionado de entre halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo; y sulfoniloxi, por ejemplo, grupo metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi, 4-metoxibencenosulfoniloxi. En un aspecto específico del proceso anterior, el compuesto de fórmula general (5) es el compuesto de fórmula (5a) ,

el compuesto de fórmula general (6) es el compuesto de fórmula (6a)

y el compuesto de fórmula general (1) es el compuesto de fórmula (1a)

El material de partida de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un proceso que comprende: a) acilar, en condiciones de Vilsmeier-Haack o de Friedel-Crafts, un compuesto de fórmula (5)

en la que G se selecciona del grupo que consiste en (i) un grupo saliente A seleccionado de entre halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo; y sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi o 4-metoxibencenosulfoniloxi; (ii) un grupo de fórmula en la que L representa un grupo saliente reactivo de cierre de anillo, por ejemplo, flúor; y (iii) un grupo de fórmula para formar un compuesto de fórmula (6)

en la que R' representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C19 y G es como se ha definido anteriormente; y b) transformar dicho compuesto de fórmula (6) con un compuesto peroxo para formar un compuesto de fórmula (1)

en la que R es hidrógeno o grupo acilo C1-C20 y G es como se ha definido anteriormente, y preferentemente G 20 representa dicho grupo saliente A, preferentemente cloro.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha acilación se lleva a cabo en condiciones de Vilsmeier-Haack, y R’ y R son hidrógeno.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que dichas condiciones de Vilsmeier-Haack incluyen combinar una N, N-dimetilformamida con un oxicloruro fosforoso para formar un reactivo de Vilsmeier-Haack.

4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho compuesto de fórmula (5) es un compuesto de fórmula (5a) , dicho compuesto de fórmula (6) es un compuesto de fórmula (6a) y dicho compuesto de fórmula (1) es un compuesto de fórmula (1a) :

5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho compuesto peroxo es peróxido de hidrógeno, opcionalmente además en combinación con ácido fórmico.

6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende además convertir dicho compuesto de fórmula (1) , en la que G se selecciona del grupo que consiste en (i) un grupo saliente A seleccionado de entre halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo; y sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi o 4-metoxibencenosulfoniloxi; y (ii) un grupo de fórmula en la que L representa un grupo saliente reactivo de cierre de anillo, por ejemplo, flúor; 15 en un compuesto de fórmula (10)

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha conversión comprende bien hacer reaccionar dicho 20 compuesto de fórmula (1) , en la que G es el grupo saliente A, con un compuesto de fórmula (2)

para formar dicho compuesto de fórmula (10) , o hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (3) para formar un compuesto de fórmula (4)

en la que A tiene el mismo significado que se ha definido en la reivindicación 1 y L representa el grupo saliente reactivo de cierre de anillo, por ejemplo, flúor; y 5 someter dicho compuesto de fórmula (4) a un cierre de anillo para formar dicho compuesto de fórmula (10) .

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en el que R y R’ de las fórmulas (5) , (6) y (1) representan un hidrógeno, y dicha conversión forma un compuesto de fórmula (10) en la que R es hidrógeno, y que comprende además opcionalmente la acilación de dicho compuesto de fórmula (10) para obtenerse un compuesto de fórmula (10) en la que R es un grupo acilo C1-C20.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R’ es un grupo alquilo C1-C19, preferentemente un grupo alquilo C15, y dicha etapa de acilación se lleva a cabo en condiciones de Friedel-Crafts.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G representa un grupo de fórmula y dicho compuesto de fórmula (1) es compuesto de fórmula (1.2)

en la que L representa un grupo saliente reactivo de cierre de anillo, preferentemente flúor, o 20 G representa un grupo de fórmula y dicho compuesto de fórmula (1) es un compuesto de fórmula (10)

en la que R es hidrógeno o un grupo acilo C1-C20, y preferentemente R es hidrógeno.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10 que comprende además someter dicho compuesto de fórmula (1.2) a un cierre de anillo para formar un compuesto de fórmula (10)

en la que R es hidrógeno o un grupo acilo C1-C20, y preferentemente R es hidrógeno.

12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende además, cuando R de la fórmula (1) representa hidrógeno, convertir R en un grupo acilo C1-C20; y cuando R de la fórmula (1) representa un grupo acilo C1-C20, convertir R en hidrógeno.

13. Un compuesto de fórmula (6) :

en la que R’ representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C19, preferentemente hidrógeno, y G se selecciona del grupo que consiste en:

(i) un grupo saliente A seleccionado de entre halo, por ejemplo, cloro, bromo o yodo; y sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi o 4metoxibencenosulfoniloxi; preferentemente cloro;

(ii) un grupo de fórmula

en la que L representa un grupo saliente reactivo de cierre de anillo, preferentemente flúor; y

(iii) un grupo de fórmula 14. Uso del compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 13 para preparar paliperidona.