MONTELUKAST EN ESTADO SÓLIDO.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden montelukast en estado sólido en forma cristalina y al uso de las mismas. El montelukast, químicamente ácido [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropan-acético, tiene la estructura de la siguiente fórmula (1): La sal monosódica de montelukast (montelukast sódico) se utiliza habitualmente para el tratamiento del asma. Se comercializa bajo el nombre registrado de SINGULAIR ® (Merck) en la forma de comprimidos orales, comprimidos masticables y gránulos. La estructura del montelukast sódico corresponde a la fórmula (2): (2) en la que M + representa un catión de sodio. El montelukast sódico es un polvo higroscópico, blanco o casi blanco, que es fácilmente soluble en etanol, metanol y agua y prácticamente insoluble en acetonitrilo. Aunque varias patentes se refieren al montelukast y compuestos relacionados, ninguna patente muestra el aislamiento, cristalización o precipitación del montelukast sólido, esto es el ácido, sino que más bien solamente se indica que se obtiene en estado sólido una sal de montelukast. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 5.565.473 para BELLEY et al. (véase también el documento correspondiente EP 0.480.717) describe un género de compuestos farmacéuticamente útiles que engloba el montelukast y sus sales. El Ejemplo 161 de BELLEY et al. pretende preparar la sal sódica de montelukast a partir del ácido libre. Sin embargo, no se muestra en detalle ni la formación del ácido libre, ni de la sal. En su lugar, se indica que el resto de la síntesis se lleva a cabo con el procedimiento de etapas 10-12 del Ejemplo 146. Según el Ejemplo 146, el ácido (análogo) no se obtuvo ni se aisló en forma sólida sino que más bien el ácido permanece en una forma oleosa y/o en solución. Solamente la sal sódica se aísla en estado sólido. Por lo tanto, BELLEY et al. no pueden demostrar la obtención de un montelukast en estado sólido. Similarmente, el documento WO 95/18107 describe métodos para preparar, entre otros, montelukast y sus sales, pero no describe el montelukast, esto es el ácido libre, aislado en estado sólido. En su lugar, según la realización preferida, y el Ejemplo 7, el montelukast se convierte in situ en la sal de diciclohexilamina cristalina fácilmente aislable y después se convierte seguidamente en la sal de sodio. Según el documento WO 95/18107 esto ofrece un método sencillo y eficiente para la purificación de montelukast y para la preparación del montelukast sódico cristalino. 2  5  10  15  20  25  30  En la patente de Estados Unidos No. 5.523.477 para KING et al. se encuentra una descripción similar. El Ejemplo 2 muestra la formación de montelukast y la conversión en la sal de diciclohexilamina, que se precipita después. El Ejemplo 3 muestra la conversión de la sal de diciclohexilamina de montelukast en montelukast sódico disolviendo la sal de diciclohexilamina sólida en tolueno y añadiendo ácido acético para volver a formar el ácido libre. Después se añadió NaOH a la capa orgánica que contiene el ácido (montelukast). No se indica que se haya formado montelukast en estado sólido. El documento WO 2004/108679 se refiere a un método para la preparación de montelukast ácido. El montelukast ácido libre se utiliza como un compuesto intermedio en la preparación de montelukast sódico. Aunque el montelukast sódico conocido es aislable en estado sólido, tiene varias desventajas. Es higroscópico y absorbe fácilmente hasta 3 equivalentes de agua. Además no es estable en soluciones acuosas ya que se puede formar un precipitado después de algún tiempo. En tales soluciones es tensioactivo, esto es, su comportamiento recuerda a un jabón, lo que puede causar problemas en los procesos de granulación para la preparación de comprimidos. Sería deseable tener una forma de montelukast farmacéuticamente activa que se pueda obtener fácilmente en forma sólida y preferiblemente que tenga alguna ventaja sobre el montelukast sódico conocido. Sumario de la invención La presente invención incluye el sorprendente descubrimiento de que el montelukast (esto es el compuesto de la fórmula (1)) se puede aislar en una forma sólida; por ejemplo, una forma cristalina. Por consiguiente, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma sólida cristalina de un compuesto de la fórmula 1: y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, dicha composición es una composición sólida y, en un aspecto preferido, la composición se adapta para administración oral. Otro aspecto más de la invención se refiere al uso, con una cantidad efectiva antagonista de los leucotrienos, del compuesto sólido de la fórmula 1 para un paciente que lo necesite. Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es una curva DSC (calorimetría diferencial de barrido) del montelukast cristalino producido en el Ejemplo1. La Figura 2 es un espectro IR del montelukast cristalino producido en el Ejemplo1. La Figura 3 es un difractograma de rayos X en polvo del montelukast cristalino producido en el Ejemplo1. Descripción de la invención     La presente invención se refiere al sorprendente descubrimiento de que el montelukast se puede aislar en una forma cristalina. Además, el montelukast cristalino tiene propiedades ventajosas, muy especialmente una higroscopicidad reducida en comparación con el montelukast sódico. La forma sólida de montelukast, esto es el compuesto representado por la fórmula (1) 3  5  10  15  20  25  30  35  puede estar en cualquier estado o forma de montelukast que sea cristalina. La forma cristalina puede ser también una mezcla de formas sólidas tales como una mezcla de formas cristalinas, una mezcla de formas amorfas y cristalinas, etc. Además, el montelukast sólido puede ser un solvato incluyendo un hidrato, o un anhidrato. Preferiblemente el montelukast sólido es anhidro. Para los fines de la presente invención, un anhidrato puede tener una pequeña cantidad de agua, pero típicamente el 0,5 % en peso o menos. Típicamente el montelukast sólido es de color amarillo a amarillo pálido, lo que está en contraste con el color blanco sucio del montelukast sódico. El montelukast sólido es, en algunas realizaciones, sustancialmente puro; esto es, está sustancialmente libre de impurezas. A este respecto, el montelukast sólido tiene una pureza preferiblemente de al menos aproximadamente 90 % en peso, más preferiblemente de al menos 95 % en peso, aún más preferiblemente de al menos 97 % en peso, 98% en peso, o al menos 99 % en peso. Como principio activo farmacéutico, el montelukast sólido es preferiblemente de alta pureza tal como de al menos 99,5 % en peso, o al menos 99,9 % en peso de compuesto puro de la fórmula (1). En consecuencia el nivel de impurezas puede ser inferior a aproximadamente 10 % en peso, 5 % en peso, 3 % en peso, 2 % en peso, 1 % en peso, 0,5 % en peso, o 0,1 % en peso. El montelukast sólido está preferiblemente esencialmente libre de sales de montelukast, tales como la sal sódica de montelukast. Específicamente el montelukast sólido preferiblemente tiene menos de aproximadamente 10 % en peso, más preferiblemente menos de 5 % en peso, aún más preferiblemente menos de 1 % en peso, y lo más preferiblemente menos de 0,1 % en peso de cualquier sal de montelukast. El contenido en disolvente residual puede ser menor que aproximadamente 10 % en peso, preferiblemente menor que 2 % en peso, y lo más preferiblemente menor que 1 % en peso, 0,5 % en peso, o 0,1 % en peso. El montelukast sólido es cristalino. Una forma cristalina preferida funde dentro del intervalo de 148 ºC 158 ºC; esto es a una temperatura o intervalo de temperatura dentro del intervalo de 148 ºC a 158 ºC. Preferiblemente, el montelukast cristalino presenta un pico endotérmico de fusión en el análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) a 5 ºC/min a una o más temperaturas dentro del intervalo de 150 ºC 158 ºC, preferiblemente 152 ºC 158 ºC, y en algunas realizaciones aproximadamente 156 ºC 158 ºC, especialmente aproximadamente 156 ºC o aproximadamente 157 ºC, cada una +/- 0,5 ºC. El punto o intervalo de fusión así como el pico de DSC pueden variar en base a diferencias en la forma cristalina, esto es, polimorfos, diferencias en los disolventes unidos, esto es pseudomorfos, y tipos y cantidades de impurezas. Un ejemplo de un montelukast cristalino preferido tiene una curva de DSC como se muestra en la Figura 1 y/o un espectro IR como se muestra en la Figura 2 y/o un difractograma de rayos X en polvo como se muestra en la Figura 3. Generalmente el procedimiento para preparar montelukast en forma sólida comprende proporcionar una solución que comprende un compuesto de la fórmula... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antagonista de los leucotrienos de una forma cristalina de un compuesto de la fórmula 1: que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto de la fórmula 1: es microcristalino y tiene un tamaño de partícula inferior a 200 micras. 3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la forma microcristalina del compuesto de la fórmula 1, tiene un tamaño medio de partícula inferior a 100 micras, preferiblemente inferior a 63 micras. 4. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-3, en la que la forma cristalina del compuesto de la fórmula 1 funde dentro del intervalo de 146 ºC 158 ºC. 5. La composición según las reivindicaciones 1-4, en la que la forma cristalina del compuesto de la fórmula 1 es un anhidrato, que tiene un contenido en agua de 0,5 % en peso o menos. 6. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-5, que comprende de 0,1 a 100 mg del compuesto cristalino de la fórmula 1. 7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende 1-50 mg, preferiblemente 1-20 mg, más preferiblemente 1-10 mg del compuesto cristalino de la fórmula 1. 8. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 o 7, que comprende 1, 2, 4, 5, 8, 10 o 20 mg del compuesto cristalino de la fórmula 1. 9. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-8, formulada en una forma farmacéutica sólida que tiene la forma de un comprimido. 10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el comprimido se produce en una máquina de comprimir que no emplea un disolvente. 11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que la cantidad del compuesto cristalino de la fórmula 1 en la masa del comprimido varía de 1-10 % en peso, tal como 2-5 % en peso. 12. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-8, formulada en una forma farmacéutica sólida que tiene la forma de una cápsula. 13. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-8, formulada en una forma farmacéutica sólida que tiene la forma de un pelet. 14  5  10  15  20  25  30  35  14. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-8, formulada en una forma farmacéutica sólida que tiene la forma de un polvo de inhalación. 15. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-14, que es una composición oral sólida de liberación inmediata. 16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, que tiene un perfil de liberación de más del 80 % del compuesto cristalino de la fórmula 1 en 30 minutos cuando se mide por el método de las paletas de la Farmacopea Europea a 50 rpm en HCl 0,01 M en un vaso normal o en un vaso de pico según VanKel. 17. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-11, que es una forma farmacéutica que se disgrega oralmente. 18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, cuya forma farmacéutica es un comprimido que contiene al menos 50 % de celulosa microcristalina silicificada, preferiblemente 50-90 %, más preferiblemente 60-80 % de celulosa microcristalina basado en el peso de la forma farmacéutica sólida. 19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que la celulosa microcristalina silicificada, es una mezcla física íntima de dióxido de silicio coloidal con celulosa microcristalina. 20. La composición farmacéutica según la reivindicación 19, que comprende 0,1-20 % en peso de dióxido de silicio, preferiblemente 1,25-5 % en peso, tal como 2 % en peso de dióxido de silicio. 21. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 17-20, que se disgrega en la boca en 80 segundos o menos, preferiblemente en 2-50 segundos. 22. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-14, formulada como una dispersión molecular. 23. La composición farmacéutica según la reivindicación 22, formulada con el polímero farmacéuticamente aceptable polivinilpirrolidona. 24. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-23, en la que la forma cristalina del compuesto de la fórmula 1 se prepara precipitando el compuesto de la fórmula 1 a partir de una solución que contiene dicho compuesto en forma disuelta. 25. La composición farmacéutica según la reivindicación 24, en la que el disolvente de la solución se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos, alcoholes éteres, cetonas, ácidos orgánicos, agua, y combinaciones de los mismos, y en la que preferiblemente el hidrocarburo aromático contiene 6 a 20 átomos de carbono, tal como tolueno y benceno, los alcoholes, éteres, cetonas, y ácidos orgánicos tienen 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1-8 átomos de carbono, tal como metanol, etanol, isopropanol, dioxano, tetrahidrofurano, acetona y ácido acético. 26. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1-25, que comprende la forma microcristalina del compuesto de la fórmula 1 según la reivindicaciones 2 o 3. 27. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que la forma farmacéutica está adaptada para administración oral. 28. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de un compuesto de la fórmula 1:     según las reivindicaciones 1-27, para uso en medicina. 29. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de un compuesto de la fórmula 1: 15  5  según las reivindicaciones 1-27, para uso como un antagonista de los leucotrienos. 30. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de un compuesto de la fórmula 1: según las reivindicaciones 1-27, para tratar, prevenir o mejorar trastornos pulmonares y/o alergias.     16      17      18      19