NUEVOS DERIVADOS DEL ÁCIDO 4-AMINO-3-(AZOLIL-FENOXIMETIL)-TIENO[3,2-C]PIRIDIN-7-CARBOXÍLICO.

Compuesto de fórmula **Fórmula** en la que R1 es seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno,

alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, ciano, NR4R5, triflúorometilo y NO2; R2 puede ser uno o varios grupos seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 substituido, alquilo C1-6 substituido por arilo o heteroarilo, alquenilo C2-6, alquinilo c2-6, alcoxi C1-6, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, ciano, halógeno, metilsulfonilo, sulfonamida, triflúorometilo, sulfonilurea, amida, éster, carbamato y urea; R3 es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 substituido, alcoxi C1-6y NR4R5; el anillo B es seleccionado entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo; el anillo A está substituido opcionalmente de forma adicional **Fórmula** A se selecciona independientemente entre C, N, O y S y el anillo A es aromático, R4 y R5 son seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 substituido por hidroxilo o alcoxi C1-6, X es O ó NH, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo

La presente invención se refiere a derivados sustituidos del ácido tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico que son moléculas pequeñas inhibidoras de Raf quinasa.

De manera más detallada, la presente invención da a conocer, como mínimo, un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, ciano, NR4R5, triflúorometilo y NO2;

R2 puede ser uno o varios grupos seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, arilo o heteroarilo substituido por un alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, ciano, halógeno, metilo sulfonilo, sulfonamida, triflúorometilo, sulfonil urea, amida, éster, carbamato y urea;

R3 es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, alcoxi inferior y NR4R5;

El anillo B es seleccionado entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo;

El anillo A está substituido opcionalmente de forma adicional

**(Ver fórmula)**

A es seleccionado independientemente entre C, N, O y S y el anillo A es aromático,

R4 y R5 son seleccionados entre hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior substituido por hidroxilo o alcoxi inferior, X es O ó NH, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Tal como se ha mencionado en lo anterior, los compuestos de la invención son inhibidores de Raf quinasa. Esta inhibición está relacionada probablemente con la actividad de los compuestos como potentes y selectivos agentes anticancerígenos.

Muchos estados de enfermedad se caracterizan por la proliferación y diferenciación incontroladas de las células. Estas enfermedades se extienden a una serie de tipos de células y enfermedades, tales como cáncer, ateroesclerosis y restenosis. En muchas de estas enfermedades, las quinasas, importantes enzimas celulares que llevan a cabo funciones esenciales regulando la división y proliferación celular, se muestran con un papel decisivo.

Los mecanismos moleculares y rutas de señalización que regulan la proliferación y la supervivencia celular están recibiendo atención considerable como objetivos potenciales para las estrategias anticáncer. Recientemente, se ha producido un incremento notable en los esfuerzos dirigidos a tomar la ruta MAPK como objetivo, la cual integra un amplio conjunto de señales proliferativas iniciadas por tirosinas quinasas receptoras (RTK) y receptores acoplados a la proteína G.

La cascada de señal MAPK comprende la proteína G Ras que funciona más arriba de un módulo de núcleo que consiste en 3 quinasas: Raf fosforila y por esta razón activa MEK1/2, lo que a su vez conduce finalmente a la activación de ERK1/2. La Raf quinasa ha sido considerada desde hace mucho tiempo como objetivo atractivo para el descubrimiento de medicamentos debido a su importancia como punto de comprobación potencial para transducción de señal relacionada con cáncer (Strumberg and Seeber, Onkologie, 2005, 28: 101-107; Beeram y otros, J. Clin. Oncol. 2005, 23: 6771-6790). La importancia de la cascada de señalización MAPK para la proliferación y supervivencia de células de tumor ha aumentado recientemente con el descubrimiento de la activación de la mutación B-Raf en tumores humanos. La activación de mutaciones de Raf han sido identificadas en melanomas, cáncer de tiroides, de colon y otros (Strumberg y Seeber, Onkologie, 2005, 28: 101-107; Bollag y otros, Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4:1436-1441).

Por lo tanto, además de un papel en el control de tumores con mutaciones de Ras y receptores de factor de crecimiento activados, los inhibidores de Raf quinasa pueden albergar potencial terapéutico en tumores que llevan un oncogéno B-Raf (Sharma y otros, Cancer Res. 2005, 65: 2412-2421).

La familia de Raf serina/treonina quinasa de mamíferos consiste en tres proteínas de 68 a 74 kd, denominadas A-Raf, B-Raf, y C-Raf (Raf-1), que comparten regiones reguladoras amino-terminales altamente conservadas y dominios catalíticos en el término carboxilo. Las proteínas Raf son normalmente citosólicas, pero son conducidas a la membrana del plasma por las proteínas pequeñas G-Ras y ésta es una etapa esencial para su activación por factores de crecimiento, citosinas y hormonas. En la membrana, la activación Raf tiene lugar con intermedio de un proceso altamente complejo que comporta cambios de conformación, unión a las otras proteínas, unión a lípidos y fosforilación y desfosforilación de algunos residuos.

Se ha descubierto una serie de agentes que interfieren con la Raf quinasa, incluyendo oligonucleótidos antisentido y moléculas pequeñas. Estos inhibidores impiden la expresión de la proteína Raf, bloquean la interacción Ras/Raf u obstruyen su actividad quinasa. La regulación descendente de la actividad B-Raf por siRNA o por el inhibidor de quinasa BAY-43-9006 conduce a la inhibición del crecimiento de las células de melanoma y a la reducción mediada por siRNA de B-Raf que condujo a un potencial tumorigénico disminuido de 1205 células Lu. Los inhibidores de Raf que están sometidos actualmente a evaluación clínica muestran signos prometedores de eficacia anticáncer con un perfil de seguridad muy tolerable. El más avanzado clínicamente es el inhibidor Raf BAY-43-9006, que ha sido aprobado recientemente por la FDA para tratamiento de carcinoma de células renales metastásicas con pruebas clínicas adicionales de fase III para tratamiento de otros tipos de cáncer.

El documento WO 03/082272 da a conocer benzazoles sustituidos como inhibidores de Raf quinasa.

A pesar de los avances que se han hecho, continúa la búsqueda de compuestos de bajo peso molecular que son útiles para el tratamiento de una amplia variedad de tumores y otras enfermedades proliferativas, incluyendo restenosis, angiogénesis, retinopatía diabética, soriasis, adherencias quirúrgicas, degeneración macular y ateroesclerosis. Por lo tanto, existe una marcada necesidad para conseguir compuestos, productos farmacéuticos y/o medicamentos con actividad antiproliferativa. Estos compuestos, productos farmacéuticos y/o medicamentos pueden poseer, no solamente una fuerte actividad, sino que también pueden ejercer efectos secundarios disminuidos en comparación con otros agentes antiproliferativos. Además, el espectro de tumores que responde al tratamiento con dichos compuestos farmacéuticos y/o medicamentos puede ser amplio. Ingredientes activos de este tipo pueden ser adecuados en la indicación mencionada como agente único y/o en terapia de combinación, sea en relación con otros agentes terapéuticos, con radiación, con procesos operativos/quirúrgicos, tratamiento térmico o cualquier otro tratamiento conocido en las mencionadas indicaciones.

En la especificación, donde se indica, los diferentes grupos pueden ser sustituidos por 1-5, o preferentemente 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxoalquileno inferior (formando, por ejemplo, un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, NO2, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, alquilosufonilo inferior, aminosulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilcarbonil-NH inferior, flúoroalquilo inferior, flúoroalcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, artinosulfonilo substituido por mono o dialquilo inferior y alquilo inferior que puede estar substituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2. Son sustituyentes preferentes para el alquilo, arilo, heteroarilo y anillos heterocíclicos halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior y amino.

La expresión R2 puede ser uno o varios grupos indica que pueden existir uno o varios grupos R2 enlazados al grupo A, preferentemente de uno a tres, y más preferentemente de uno a dos y todavía más preferentemente solamente uno.

El término alquilo se refiere a grupos hidrocarburo rectos o ramificados de...

1. Compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

5 R1 es seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, ciano, NR4R5, triflúorometilo y NO2;

R2 puede ser uno o varios grupos seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 substituido, alquilo C1-6 substituido por arilo o heteroarilo, alquenilo C2-6, alquinilo c2-6, alcoxi C1-6, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, ciano, halógeno, metilsulfonilo,

10 sulfonamida, triflúorometilo, sulfonilurea, amida, éster, carbamato y urea;

R3 es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 substituido, alcoxi C1-6y NR4R5;

el anillo B es seleccionado entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo;

el anillo A está substituido opcionalmente de forma adicional

15

**(Ver fórmula)**

A se selecciona independientemente entre C, N, O y S y el anillo A es aromático, R4 y R5 son seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 substituido por hidroxilo o alcoxi C1-6, X es O ó NH, 20 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que

R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo c2-6, alquinilo c26, alcoxi C1-6, ciano, NR4R5, triflúorometilo y NO2;

R2 puede ser uno o varios grupos seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo

25 C1-6, alquilo C1-6substituido, alquilo C1-6substituido por arilo o heteroarilo, alquenilo c2-6, alquinilo c2-6, alcoxi C1-6, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, ciano, halógeno, metilsulfonilo, sulfonamida, triflúorometilo, sulfonilurea, amida, éster, carbomoilo, carbamato y urea;

R3 es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 substituido, alcoxi C1-6y NR4R5;

30 el anillo B es seleccionado entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo;

el anillo A es

**(Ver fórmula)**

A se selecciona independientemente entre C, N, O y S y el anillo A es aromático,

R4 y R5 son seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 substituido por hidroxilo o

alcoxi C1-6, 5 X es O ó NH, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 es hidrógeno o alquilo C1-6 en el C2 del anillo B 1-hidroxi sustituido en el carbono 5, en el que el anillo B es fenilo.

4. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 es hidrógeno o alquilo 10 C1-6 en el C2 del anillo B 3-hidroxi sustituido en el carbono 5, en el que el anillo B es piridina.

5. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el anillo A es seleccionado entre los grupos que consisten en

**(Ver fórmula)**

en las que

15 R2 es seleccionado entre los grupos que consisten en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 substituido, alquilo C1-6 substituido por arilo o heteroarilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, ciano, halógeno, metilsulfonilo, sulfonamida, triflúorometilo, sulfonilurea, amida, éster, carbamoilo, carbamato y urea; y

el anillo B es seleccionado entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo.

20 6. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en etil éster del ácido 4-Cloro-3-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico; etil éster del ácido 4-Amino-3-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico; (2-hidroxi-etil)amida del ácido 4-Amino-3-[3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4-Cloro-3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7

25 carboxílico, etil éster del ácido 4-Amino-3-[2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2c]piridin-7-carboxílico, sal del ácido (2-hidroxi-etil)-amida triflúoro-acético del ácido 4-Amino-3-[2-metil-5-(5metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, sal del ácido (2-hidroxi-etil)-amida triflúoro-acético del ácido 4-Amino-3-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-metilfenoximetil}tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, sal del ácido (2-hidroxi-etil)-amida toluen-4-sulfónico del ácido 4-Amino-3

30 [2-metil-5-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4Cloro-3-[2-metil-5-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico y etil éster del ácido 4-Amino-3-[2-metil-5-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico.

10

15

20

25

30

35

40

45

7. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en (2-hidroxietil)-amida del ácido 4-Amino-3-[2-metil-5-(1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7carboxílico, etil éster del ácido 4-Cloro-3-{3-[2-(4-metoxi-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-fenoximetil}-tieno[3,2c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4-Amino-3-{3-[2-(4-metoxi-bencil)-2H-tetrazol-5-il]-fenoximetil}tieno[3,2c]piridin-7-carboxílico, (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-Amino-3-{3-[2-(4-metoxi-bencil)-2Htetrazol-5-il]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4-Cloro-3-[3-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4-Amino-3-[3-(2-metil-2Htetrazol-5-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-Amino-3-[3-(2metil-2H-tetrazol-5-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4-Cloro-3-{5-[1-(4cloro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4Amino-3-{5-[1-(4-cloro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, (2hidroxi-etil)-amida del ácido 4-Amino-3-{5-[1-(4-cloro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenoximetil}tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico y sal del ácido (2-hidroxi-etil)-amida toluen-4-sulfónico del ácido 4-Amino-3{5-[1-(4-cloro-bencil)-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico.

8. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en etil éster del ácido 4-Cloro-3-{5-[5-(4-cloro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridin-7carboxílico, etil éster del ácido 4-Amino-3-{5-[5-(4-cloro-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-fenoximetil}tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-Amino-3-{5-[5-(4-cloro-bencil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4-Cloro-3-{5-[5(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-fenoxi-metil}-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4-Amino-3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-fenoxi-metil}-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, ácido 4-Amino-3-{5-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-fenoxi-metil}-tieno[3,2-c]piridin-7carboxílico, sal del ácido (2-hidroxi-etil)-amida triflúoroacético 4-Amino-3-{5-[5-(4-cloro-fenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-metil-fenoxi-metil}-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico y etil éster del ácido 4-Cloro-3-[2metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico.

9. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en etil éster del ácido 4-Amino-3-[2-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, ácido 4-Amino-3-[2-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, sal del ácido (2-hidroxi-etil)-amida triflúoroacético 4-Amino-3-[2-metil-5-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4-Cloro-3-{5-[4-(4-metoxi-bencil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]2-metilfenoximetil}-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4-Amino-3-{5-[4-(4-metoxi-bencil)-5metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-metilfenoximetil}-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico, (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-Amino-3-{5-[4-(4-metoxi-bencil)-5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-2-metilfenoximetil}-tieno[3,2c]piridin-7carboxílico, etil éster del ácido 4-Cloro-3-[2-metil-5-(metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoximetil]-tieno[3,2c]piridin-7-carboxílico, etil éster del ácido 4-Amino-3-[2-metil-5-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenoximetil]tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico y (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4-Amino-3-[2-metil-5-(5-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxílico.

10. Compuesto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

R1 es seleccionada del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, ciano, NR4R5, triflúorometilo y NO2;

R2 puede ser uno o varios grupos seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6substituido, alquilo C1-6substituido por arilo o heteroarilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, ciano, halógeno, metilsulfonilo, sulfonamida, triflúorometilo, sulfonilurea, amida, éster, carbamato y urea;

R3 es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 substituido, alcoxi C1-6y NR4R5;

el anillo B es seleccionado entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo; el anillo A es

**(Ver fórmula)**

A se selecciona independientemente entre C, N, O y S y el anillo A es aromático, 5 R4 y R5 son seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 substituido por hidroxilo o

alcoxi C1-6, X es O ó NH, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

10 11. Utilización de un compuesto de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la realización de un medicamento útil para el tratamiento de cáncer, ateroesclerosis y/o restenosis.